新冠病毒总是超出想象。

4月19日李兰娟院士团队发表在预印本平台medRxiv上的研究发现，新冠病毒在疫情早期已发生了突变，而且这些突变对病毒致病性具有潜在的功能影响。

李兰娟等指出，研究仅在11例患者分离的病毒株中就可观察到突变的多样性，这提示对新冠病毒的真正多样性仍在很大程度上未被重视。

研究者表示，如果可能，还应在细胞水平上对新冠病毒进行监测。

另外，虽然药物和疫苗的研发较为紧迫，但也需将这些累积的突变考虑其中，尤其是奠基者突变。

在这项研究中，研究者于2020年1月22至2020年2月4日从浙江大学附属医院医治的11例患者（编号为ZJU-1~11）中分离出新冠病毒。

值得注意的是，其中3例，是从粪便样本中分离出的活病毒株。

研究者通过对这11例患者中分离出的新冠病毒进行超深度测序，发现了33个突变，经与GISAID数据库的1111个基因组序列进行对比，19个为首次新发现的突变。

图1 11例患者的病毒分离株中发现的突变

之后，研究者又将这些病毒转染到经验证过可结合的Vero-E6细胞（猴肾细胞），以观察突变对病毒载量和细胞病变效应的影响。

Vero-E6细胞系的ACE2受体与人体非常相似，而新冠病毒就是通过与人体ACE2受体结合入侵细胞的。

研究显示，将11例患者中分离出的病毒进行转染后的1、2和4小时，病毒载量平稳，波动小；8小时后，ZJU-6、ZJU-7、ZJU-9、ZJU-10、ZJU-11患者来源的病毒载量显著上升。

转染后24小时，除ZJU-2、ZJU-7外的所有患者来源的病毒载量都显著上升，而ZJU-10和ZJU-11上升最为显著。

转染后48小时，除了ZJU-10和ZJU-11平稳外，余者病毒载量有小幅上升。

其中ZJU-10与ZJU-2相比，24小时内的病毒载量相差近270倍。

研究者进一步分析还发现，病毒载毒量越高，细胞病变效应和死亡率也越高。

值得注意的是ZJU-11患者来源病毒中的三核苷酸突变表现最让人意外，病毒复制和细胞病变效应均较为突出。这位患者在45天内病毒检测阳性。

这项研究中的11例患者，8例为男性，年龄在4个月到71岁不等；5例在武汉工作或到访，5例接触过武汉居民，1例与新冠病毒肺炎感染患者接触。

基于流行病史，11例患者多为一代和二代感染者。

除1例患者外，所有患者均出现中度或更严重症状；3例患者有合并症，1例入住ICU治疗。所有患者最终均康复。

表1 11例患者的流行病学信息

来源：Patient-derived mutations impact pathogenicity of SARS-CoV-2 Hangping Yao, Xiangyun Lu, Qiong Chen, et al. MedRxiv preprint doi: 10.1101/2020.04.14.20060160.

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