滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤亚型。尽管一线化学免疫疗法对FL有显著疗效，但该病呈现多次复发、缓慢进展的特点，大多情况下FL仍被认为无法治愈。此外，FL在一部分患者中表现为侵袭性，其特点为患者在初次化学免疫治疗后24个月内疾病进展（POD24），该类患者预后较差，需要更新更好的治疗策略。ELARA和ZUMA-5临床试验数据表明，靶向CD19 CAR-T细胞疗法在侵袭性淋巴瘤患者中的疗效显著且安全性可控。基于此，以色列研究者在当地开展了一项单中心临床试验，探索了即时（point-of-care，POC）靶向CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性（R/R）FL患者中的疗效和安全性。

研究方法

该Ib/II期临床试验（NCT02772198）的纳入标准包括：年龄≥18岁；既往至少接受2线淋巴瘤治疗失败；CD3细胞计数充足（每微升血液>250个CD3+细胞）；未接受免疫抑制治疗；各器官功能良好。该试验排除标准包括：疾病快速进展且不受控制；中枢神经系统受累；乙型/丙型肝炎活动期；HIV感染；孕妇。淋巴细胞清除方案为氟达拉滨25mg/m²第-4至-2天，环磷酰胺900mg/m²第-2天。纳入患者在接受淋巴细胞清除后，接受1x10⁶/kg的CAR-T细胞输注。主要终点为1个月时的疾病缓解率、最佳缓解率和安全性结果。次要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和该靶向CD19 CAR-T细胞产品的生产可行性。

研究结果

患者临床基线特征

2017年3月-2022年9月，该临床试验共纳入了26例R/R FL患者，中位年龄为62（34-78）岁。所有患者既往接受了中位3（2-6）线治疗，81%的患者KPS评分≥90。对于伴高危疾病特征的患者，20（77%）例患者在淋巴细胞清除时的FL国际预后指数（FLIPI）≥3，20（77%）例为POD24，22（85%）例患者在白细胞单采时的疾病分期为III-IV期。22（85%）例患者在白细胞单采前接受过苯达莫司汀。26例患者均制备成功了CAR-T细胞。25例患者通过新鲜的单采白细胞完成了CAR-T细胞制备，从制备到输注CAR-T细胞的中位时间为11（9-22）天，1例患者通过冷冻的单采白细胞完成了CAR-T细胞制备，并接受了苯达莫司汀作为桥接治疗。仅有2例（8%）患者接受了桥接治疗（利妥昔单抗，n=1；苯达莫司汀，n=1）。最后一次随访时间为2022年11月。患者的具体临床基线特征见表1。

表1.所有患者的临床基线特征

疗效及生存数据结果

所有患者均接受了疗效评估。在所有患者（n=26）中，1个月总缓解率（ORR）为88%（n=23），其中完全缓解（CR）率为85%（n=22），部分缓解（PR）率为3%（n=1）；其余3（12%）例患者疾病进展。在随访1年时，1例PR患者在没有额外治疗的情况下达到了CR。CAR-T细胞输注1个月时的缓解情况以及最佳缓解情况见表2。

表2.所有患者的1个月时疗效和最佳疗效数据结果

中位随访时间为15.4（IQR 8.3-24.4）个月。所有患者的中位OS未达到，1年和2年OS率分别为100%（95%CI：100%-100%）和94%（95%CI：83%-100%）；中位PFS未达到，1年和2年PFS率分别为63%（95%CI：45%-88%）和51%（95%CI：33%-79%）。在POD24患者（n=20）中，中位PFS为14个月（95%CI：14-未达到）。CAR-T疗法作为3线治疗的患者与作为＞3线治疗患者的1年PFS率没有显著差异（67%[95%CI：47-97] vs. 51%[95%CI：24-100]，p=0.8）；白细胞单采时乳酸脱氢酶升高患者与未升高患者的1年PFS率分别为67%（95%CI：45-100）和53%（95%CI：28-100，p=0.2）；入院时伴血小板减少症的患者与不伴血小板减少症患者的1年PFS率分别为73%（95%CI：51-100）和61%（95%CI：39-95，p=0.8）。中位缓解持续时间（DOR）未达到。所有患者的1年和2年的持续缓解率分别为71%（95%CI：52%-96%）和57%（95%CI：37%-88%）。生存结果具体见图2。

图2.所有患者的OS（A）、PFS（B）和DOR（C）结果

安全数据结果

22（85%）例患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），仅有3（12%）例患者出现3级CRS。大部分患者的CRS不需要治疗。6（24%）例患者出现了任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），4（16%）例患者出现了3-4级ICANS。在CAR-T细胞输注后的28天内，2（8%）例患者发生了心血管事件，1例为1级胸痛，1例为3级心房颤动。未观察到与细胞治疗相关的死亡事件。大多数患者对CAR-T细胞疗法的耐受性良好。

研究结论

该临床试验表明，即时CAR-T细胞产品的制备更高效，避免了冷冻保存、桥接治疗以及产品运输的需求；此外，靶向CD19 CAR-T细胞疗法在R/R FL患者中的疗效显著，ORR达到88%，且耐受性良好。