原发免疫性血小板减少症（ITP）是临床上常见的一种获得性血液系统疾病，以血小板减少及出血为主要临床表现。ITP治疗措施较多，但尚无根治ITP的方法，约10%的ITP患者对多种治疗手段应答不佳或无应答，随后进展为难治性ITP^[1]。难治性ITP的治疗需求尚未得到满足，给临床实践带来了较大挑战。

近年来，研究者对难治性ITP的治疗进行了诸多探索，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）凭借其高效的升板优势开辟了治疗难治性ITP的新途径。罗普司亭作为第二代长效TPO-RA，可迅速提升ITP患者的血小板计数，在难治性ITP方面的疗效得到了多项研究的验证，血小板应答率＞70%^[2-4]。基于此，医脉通特邀河南省肿瘤医院周虎教授对难治性ITP的现状和TPO-RA的临床应用进行解读。

医脉通：ITP是血液科常见的出血性疾病，作为ITP领域的专家，能否请您就我国ITP的诊疗现状，谈谈该领域的进展以及仍需进一步解决的问题？

周虎教授

ITP是血液科常见的出血性疾病，其发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。未来应针对以下问题进行改进：

首先，国内应在ITP疾病负担和诊断方面进行更多探索。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万^[5]。另外，ITP的诊断缺乏“金标准”，仍是临床排除性诊断。导致血小板减少的原因多样，包括感染、创伤、肿瘤、白血病、再生障碍性贫血、自身免疫系统疾病（例如干燥综合征、系统性红斑狼疮）等。因此，当患者出现血小板减少时，需血液专科医生对其进行全面的病情评估，并逐一排除其他可能引起血小板减少的疾病，最终才能给出ITP的诊断。

其次，ITP患者存在出血风险，思想上应予以重视，并寻找更多方法识别高出血风险患者。ITP虽是一种良性疾病，但部分患者可能发展为重症或难治性ITP，因血小板减少发生致命性出血如消化道大出血、颅内出血、重要器官出血。目前暂无统一的出血风险评估标准，《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》采用的出血评分系统（包括年龄和出血症状两个部分）有助于量化出血情况及风险，然而，在临床实践中，通常基于临床经验如血小板下降速度、是否存在合并症来识别高出血风险患者。

此外，ITP的治疗需求远未被满足。成人ITP的一线治疗药物包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和糖皮质激素，但IVIg作用时间较短，且价格较贵。文献报道糖皮质激素治疗ITP的有效率为70%~80%^[6]，但在后续治疗过程中多数患者失去治疗反应。不仅如此，糖皮质激素相关的远期不良反应如骨质疏松、高血压、高血糖等带来的死亡风险也是影响临床决策的重要因素。

最后，ITP加重患者的经济负担，影响生活质量。ITP难以治愈，需要长期治疗，部分患者可能因疾病反复多次住院、因病情危重接受IVIg治疗，花费较大。严重的血小板减少影响患者的生活、工作与学习，导致患者失业、辍学等。既往研究显示，ITP患者的健康相关生活质量甚至不如肿瘤患者^[7]。患者对出血的恐惧也是影响生活质量的因素之一，临床实践中应给予这类患者更多宽慰。

总之，ITP领域存在多种亟待解决的问题，需要医务工作者共同努力，探索出更符合中国国情的一整套（包括流行病学、疾病诊断与治疗）管理策略。

医脉通：ITP发病机制复杂，目前临床上难治性ITP尚无统一的治疗方案。您在ITP领域经验丰富，能否请您简单介绍一下难治性ITP的治疗手段？

周虎教授

“难治”最初定义为脾切除治疗失败或术后复发^[1]，在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》中，难治性ITP指对一线治疗药物、二线治疗中的促血小板生成药物及利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效/术后复发，进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者。

一线治疗药物疗效有限，70%-80%成人ITP表现为慢性病程^[8]。二线治疗方案包括促血小板生成药物如TPO-RA、利妥昔单抗、脾切除术、参加临床试验。脾切除术是有创操作，多数患者不愿意切脾。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，5年长期反应率约20%^[9]。难治性ITP的治疗选择较少，需求远未被满足。TPO-RA的问世给ITP患者带来了新的治疗希望，改善了部分患者的生存状态以及生活质量。此外，ITP发病机制复杂，B细胞及自身抗体、T细胞、巨核细胞均有参与，为潜在有效的新靶点药物开发创造了条件。研究者正在进一步探索其他作用机制的药物及联合用药，例如脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂、BTK抑制剂、靶向C1的单克隆抗体、低剂量地西他滨、联合全反式维甲酸等。

总体而言，探索更多新药以及联合不同作用机制的药物是未来难治性ITP治疗的研究方向，期待相关研究成果的公布以造福更多患者。

医脉通：目前已有多个研究探索了罗普司亭治疗难治性ITP的疗效，该药在难治性ITP患者中展现了较好的应答率，有望改善患者的生存和生活质量，能否请您结合研究进展和临床经验谈谈罗普司亭在难治性ITP方面的优势？

周虎教授

罗普司亭是全球首个长效TPO-RA，作用于TPO受体的胞外结构域，激活多个下游信号通路如AKT和JAK-STAT通路（对比艾曲泊帕，增加STAT3通路的激活）^[10]，促进巨核细胞的增殖和分化成熟，产生较强的升板作用。此外，罗普司亭与内源性TPO氨基酸序列没有同源性，不产生内源性TPO的中和抗体。其独特的Fc载体结构域，延长了药物半衰期（120-140小时），降低了用药频率（一周一次），增加了患者的依从性。2022年罗普司亭在国内获批用于对其他治疗反应不佳的成人慢性ITP患者，此前，该药已在美国等多个国家和地区获批上市。

一项在欧美进行的Ⅲ期临床试验评估了罗普司亭在脾切除和非脾切除的ITP患者中长期应用的疗效和安全性。结果显示，在所有患者中，罗普司亭治疗组总体血小板应答率为83.1%，安慰剂组为7.1%；在脾切除及未接受脾切除的患者中，罗普司亭治疗组总体血小板应答率分别是79%和88%，而安慰剂组为0%、14%^[2]。一项回顾性研究报道了TPO-RA+免疫抑制剂（环孢素或吗替麦考酚酯）+IVIg治疗难治性ITP患者的疗效和安全性，72%的患者（多数患者使用的TPO-RA为罗普司亭）实现了血小板应答^[3]。另一项回顾性研究显示，使用免疫抑制剂治疗时7%难治性ITP患者实现应答，联用包括罗普司亭在内的TPO-RA后70%患者实现应答^[4]。较高的应答率体现出联合治疗的应用潜力，除联合免疫抑制剂外，TPO-RA联合BTK抑制剂、Syk抑制剂等也可能是一种有效组合。另外，TPO-RA之间没有交叉耐药，相互转换治疗仍然有效。其他TPO-RA如艾曲泊帕、海曲泊帕无效时转换成罗普司亭仍可使部分患者实现血小板应答。

在有关罗普司亭的多中心临床试验中，本中心入组的患者例数最多（26例），约占所有入组患者的1/8，因此积攒了较多的罗普司亭用药经验，对该药也有着深切体会：罗普司亭起效较快、有效率较高，而且疗效持续时间长，在其他TPO-RA疗效不佳时也能为患者提供治疗选择。

医脉通：难治性ITP的管理是ITP领域的棘手问题之一，联合方案为此注入了新的活力，您对我国难治性ITP管理有哪些建议，未来有何提升计划？

周虎教授

对于难治性ITP的处理，临床实践中应遵循个体化原则，强调尊重患者自主性，实施医患共同决策。

第一，判断患者所患疾病是否是ITP。部分血小板减少患者在首诊时被误诊为ITP，未得到规范治疗。因此，在接诊每一位既往被诊断为ITP的患者时，建议再次综合评估患者的病情，以确认ITP的诊断是否符合事实。

第二，从治疗反应、预后角度制定个性化治疗方案。若患者经多线治疗后仍无法实现预期疗效，需结合既往治疗反应史、血小板抗体类型等制定用药计划。抗血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）阳性提示患者对一线治疗药物应答良好，GPIb/IX阳性提示患者对一线治疗药物应答不佳^[11]，靶向新生儿Fc受体（FcRn）的单克隆抗体可能有效。

第三，适当调整治疗目标。在不同的阶段ITP的治疗目标不同，对于新诊断ITP患者，应以治愈为目的。对于确诊后3～12个月血小板持续减少的患者，既追求治愈也兼顾药物不良反应，并最大化减少出血事件；对于慢性ITP（血小板持续减少超过12个月）患者，关注的重点是出血风险、生活质量及药物安全性。难治性ITP的首要治疗目标是降低出血风险，提高生活质量，而非全力追求高的血小板水平。

第四，关注老年ITP患者的治疗。60岁以上老年人是ITP高发群体，老年患者身体机能退化、临床合并症常见，出血风险增加，应以预防、阻止出血为主要目的。

第五，加强患者管理与教育，提升ITP的规范化诊疗水平。患者管理是ITP全程管理中的重要一环，包括用药、随访等内容。如何合理的启动、减量TPO-RA（例如罗普司亭），以及最大化实现联合用药的疗效是未来探索的方向，需开展更多随机对照研究以获取循证证据。同时期待侯明教授、彭军教授能够引领中国指南的更新，为广大血液科医生提供更好的指导原则，既不因过于谨慎对患者进行过度治疗，也不因疏忽危及患者生命。

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周虎教授

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

河南省肿瘤医院血液科副主任

河南省肿瘤医院贫血、止血血栓病区主任

河南省止血血栓诊断研究工程中心主任

河南省卫健委领军人才

中华医学会血液学分会止血与血栓学组委员

中国老年医学会血液学分会委员

中国生理学会止血血栓专委会委员

中国血液病专科联盟再障协作组副组长

中国罕见病联盟血友病专委会常委

河南省血液学专业委员会止血与血栓学组副主委

《血栓与止血学》、《Hematology》《BLOOD》中文版杂志编委

主持国家自然科学基金面上项目2项

主编参编专著《血液分册/内科疑难病例系列丛书》等5部