作者：黄宇贤，博士、副主任医师、硕士生导师；作者单位：南方医科大学珠江医院血液科

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导读：一年一度的美国血液学年会作为全世界血液学界的最大学术盛会，来自全球各地血液病学者们欢聚一堂，优show一年来的研究成果。今年的ASH（American Society of Hematology）会议于2017年12月9~12日在美国亚特兰大举行，此届会议同样内容丰富、亮点众多，那么，对于急性髓系白血病的治疗，除了造血干细胞移植，还有新招吗？答案是yes！此次ASH会议的AML分子靶向化疗专题报道了最新的5个专门针对AML的I/II期临床试验结果，使我们看到了AML治疗未来的新希望。

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黄宇贤博士在ASH现场

➤Sorafenib联合化疗显著降低复发风险和改善生存率，来自Soraml Trial II期临床试验长期随访更新结果（2017 ASH Abstract 0721）

Soraml Trial II期临床试验是德国Christoph Röllig博士主持的关于Sorafenib联合常规DA方案治疗不论有无FLT3-ITD突变青中年（18~60岁）初发急性髓系白血病的随机对照多中心临床试验（NCT00893373），于2009年3月开始入组，至2011年11月截止，共入组267人（安慰剂联合DA组133人，Sorafenib联合DA组134人）。

前期数据显示，中位随访时间为36个月，中位EFS（event-free survival ）安慰剂组和Sorafenib组分别为9个月和21个月，3年EFS安慰剂组和Sorafenib组分别22%和40%，前期的结果已发表于柳叶刀子刊（Lancet Oncol 2015；16：1691-9）。此次ASH会议主要更新了中位随访3年后患者获益情况，包括总生存期、复发后治疗和预后等信息。

结果显示，经过78个月随访时间后，中位EFS（event-free survival ）安慰剂组和Sorafenib组分别为9个月和26个月，经多因素Cox回归分析认为索拉非尼对EFS是有益的（HR 0.61，P = 0.005）；中位RFS （relapse-free survival）安慰剂组和Sorafenib组分别为22个月和63个月（HR 0.64，P = 0.033）。对70例复发患者进行了探索性分析（安慰剂组为40例，索拉非尼治疗后为30例），其中安慰剂组82%获得二次缓解，Sorafenib组73%获得二次缓解，安慰剂组和Sorafenib组以造血干细胞移植作为挽救治疗措施的分别为88%和87%。以造血干细胞移植作为挽救治疗的这部分患者中，3/4级GVHD发生率安慰剂组和Sorafenib组分别为17%和0%，移植非复发相关死亡率（SCT-related non-relapse mortality （NRM））两组相似，约为17%左右；SCT挽救治疗后，安慰剂组和Sorafenib组复发率分别为27%和10%（HR 1.67，P = 0.103）。最后，随机化的中位数OS在安慰剂组为83个月，而索拉非尼没有达到，相当于5年OS安慰剂组和Sorafenib组分别为52% vs 61%（HR 0.81，p = 0.263）。

这个临床试验证明索拉非尼加标准化疗能延长EFS和降低复发或死亡相关风险，但是，尽管Sorafenib联合化疗能够使OS略有获益，但与安慰剂组相比OS差异不显著。

➤Gilteritinib联合一线化疗I期临床试验：耐受性良好，对FLT3mut+ AML患者反应率高（2017 ASH Abstract 0722）

Gilteritinib是一种新型、强效、高选择性的口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/ Axl抑制剂，对FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）及FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）均有抑制作用，还对AXL具有抑制活性。目前针对Gilteritinib治疗AML有4个III期临床试验在进行当中，因其对复发/难治AML有较好的反应，2017年10月已被美国FDA授予用于FLT3突变阳性的复发或难治性AML的快速审批通道。此次ASH大会报道的是Gilteritinib联合一线化疗对初诊AML患者安全性和抗肿瘤活性的研究结果。

该研究是一项开放标签和剂量递增的I期临床研究，主要目的是评估Gilteritinib联合“3+7”诱导和“大剂量阿糖胞苷”巩固治疗的安全性和最大耐受剂量。试验入组50名患者，分为FLT3WT和FLT^mut+两组，每组采用剂量递增3+3设计，分别为40mg、80mg、120mg三个剂量级别。大多数病例为男性（67.3%；n = 33）；年龄中位数为59岁（范围：23 - 77岁）。48例明确FLT3突变情况，FLT3^mut+ 23例（占47.9%），其中ITD有15例。

在剂量递增中，2例受试者在40mg/d出现剂量限制性毒性（中性粒细胞减少、血小板减少），经调整计划后，未再出现。120mg剂量等级出现不良事件（TEAE）为10%，其中，发热性中性粒细胞减少（53.1%）、血小板减少（18.4%），败血症（10.2%），白细胞计数降低（10.2%）。治疗结束评估疗效，完全缓解率（CRc）为71.4%，FLT3^mut+组和FLT3^mut-组CRc分别为91.3%和56% ；在接受80mg/d受试者中（n = 40），FLT3^mut+组和FLT3^mut-组CCRc分别为90%和60%；中位OS和反应持续时间尚未达到。在总体研究人群中，中位无事件生存率（EFS）为327天，中位无病生存期（DFS）为297天；FLT3^mut+组有较长的中位无病生存（327天）和DFS（134天）比FLT3^mut-（EFS，80天；DFS，未能评价）。此I期临床试验结果显示，Gilteritinib联合一线化疗，耐受性良好，FLT3^mut+组CRC率高。

➤Quizartinib联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗老年或难治/复发AML I/II期临床试验中期报告（2017 ASH Abstract 0723）

Quizartinib（AC220）是新开发的第二代FLT3抑制剂，作用于FLT3（ITD/WT），与第一代FLT3抑制剂如sunitinib、sorafrenib相比，具有更强的抑制活性和高选择性，号称迄今最有效的FLT3抑制剂，目前国外有5个关于Quizartinib治疗初发或复发AML的I期临床试验在进行当中。此次ASH大会，来自MD Anderson癌症中心白血病科的Mahesh Swaminathan博士报道了Quizartinib联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗老年或青年难治/复发AML I/II期临床试验的最新结果。

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Mahesh Swaminathan博士在做报道

此临床试验共入组了61名患者，病种类型包括老年或青年高危的MDS、CMML、AML伴FLT3^mut+（n=55），年龄中位数是68（范围，23-84），27（44%）是女性。分为两组：Quizartinib+阿扎胞苷（AZA）37例、Quizartinib+低剂量阿糖胞苷（LDAC）24例，Quizartinib剂量60mg/d、PO、28天为1个疗程，AZA 75mg/m²/d×7d、28天为1个疗程，LDAC 20mg Bid×10d、28天为1个疗程。

59例可评估患者总体治疗反应率（ORR）为73%，中位总生存期（OS）为18.6个月，55例之前有接受过sorafenib治疗的ORR 为68%，而中位总生存期（OS）为11.25个月；平均起效时间Quizartinib+AZA组为65天（范围，6-289），Quizartinib+LDAC组为61天（范围，20-256）；平均随访20个月，25.5%（11/43）患者处于完全缓解状态，67%（29/43）患者没有缓解，3例死于脑内出血、或移植后不明原因死亡。

中位OS：Quizartinib+AZA组为14.8个月，Quizartinib+LDAC组为7.4个月（P = 0.390）；中位RFS：Quizartinib+AZA组为6.9个月，Quizartinib+LDAC组为4.37个月（P= 0.963）。14（33%）个患者出现3/4级毒性，主要包括电解质紊乱、肝功能异常、腹痛腹泻、QTcF延长，心率失常和脑出血等。

此临床研究仍在进行当中，从目前的数据表明，Quizartinib联合化疗对AML伴FLT3mut+的患者具有较高治疗反应，Quizartinib联合化疗是安全的，并疗效高于单一化疗或单药使用，作者会持续跟进研究结果。

➤第一个治疗IDH1突变的AML抗肿瘤代谢药物Ivosidenib I期临床试验结果公布（2017 ASH Abstract 0725）

6~10%的AML患者存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）1突变，之前没有药物针对这一类型的突变体的治疗，Ivosidenib（AG-120）是第一个强效、选择性的IDH1突变型（mIDH1）口服小分子抑制剂，主要通过抑制代谢物2-羟基戊二酸二乙酯（2-HG）使细胞能够正常代谢和分化，其兄弟药物Enasidenib是异柠檬酸脱氢酶（IDH）2的抑制剂已于2017年8月1日被美国FDA批准用于治疗IDH2变异的复发难治型AML。

这个临床试验主要是评价Ivosidenib治疗伴有mIDH1复发/难治性AML患者的安全性和有效性，试验入组258例患者，78例剂量爬坡（100mg Bid，300、500、800和1200 mg Qd，28天为1疗程），180例扩大研究，剂量为500 mg Qd，28d。

截止到2017年5月12日，仍有62（24%）人在接受治疗，Ivosidenib暴露时间的中位数是3.5个月，22例（8.5%）患者停止治疗，进行异基因造血干细胞移植。治疗耐受性良好，最常见的不良事件（AE）为腹泻（33%）、白细胞增多（30%）、恶心（30%）、疲劳（29%）、发热性中性粒细胞减少（25%）、呼吸困难（24%）、贫血（23%）、QT间期延长（23%）、外周水肿（22%）、发热（21%）以及食欲下降（20%），大多数AES为1 - 2级，与治疗无关。在258例患者中有29例（11.2%）出现分化综合征（DS），其中14例为3级（5.4%），无DS病例导致永久性停药或死亡。

扩大研究中，其中1组125例难治/复发性AML单药口服Ivosidenib，剂量为500 mg Qd，28d，其中ORR = 41.6%，CR+CRh = 30.4%，CR = 21.6%，CR中位持续时间为9.3个月。

从试验数据结果表明，伴有mIDH1复发/难治性AML患者接受单药的Ivosidenib治疗，耐受性及安全性良好，他能诱导持久的缓解和改善患者预后，是一种有效的治疗伴有mIDH1复发/难治性AML的口服靶向药物。

➤Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML耐受性良好、治疗反应率高（2017 ASH Abstract 0726）

急性髓系白血病患者伴有IDH1/IDH2突变占15~20%。突变的IDH减少α-酮戊二酸转化为戊二酸（2-HG），导致组蛋白过度甲基化和阻碍髓系的分化，而且还可能通过诱导Bcl2活化和抑制同源重组产生致白血病作用。Ivosidenib（AG-120）和Enasidenib（AG-221）分别为IDH1和IDH2突变体的口服小分子抑制剂，单药使用对复发/难治性白血病具有较高抗白血病作用。纪念斯隆凯特林癌症中心的Eytan M. Stein博士主持的这项I期临床试验旨在评价Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML患者的安全性和疗效。

该研究为一项开放性、多中心1期临床试验（NCT02632708），截至2017年4月18日共入组65例，其中27例接受ivosidenib治疗（中位年龄60岁，范围24–76），剂量为500 mg/d×28d，针对IDH1突变的AML，其余38例接受Enasidenib治疗（中位年龄63岁，范围32–76），剂量为100 mg/d×28d，针对IDH2突变的AML，其中有19例是其他血液病转化的AML（sAML），各自联合的诱导化疗方案为柔红霉素60mg/m²/d×3d或伊达比星12mg/m²/d×3d 加阿糖胞苷200mg/m²/d×7d。诱导缓解后，患者接受4个疗程巩固化疗，并继续口服Ivosidenib或Enasidenib两年时间。从诱导化疗时算起，如不适合继续维持治疗的患者，可以从研究中退出，并行造血干细胞移植，之后不再接受Ivosidenib或Enasidenib维持治疗。

疗效分析显示，在23例可有效疗效评价的Ivosidenib治疗患者中，初发AML的CR/CRi/或CRp是86%（12/14），而sAML为44%（4/9）。在37例可有效疗效评价的Enasidenib治疗患者中，初发AML的CR/CRi/或CRp是67%（12/18），而sAML为58%（11/19）。在治疗后出现的不良事件中，接受Ivosidenib治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少（56%）、谷丙转氨酶升高（11%）、天冬氨酸转氨酶升高（11%）和结肠炎（11%）；而接受Enasidenib治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少（63%）、高血压（11%）、结肠炎（8%）和斑丘疹（8%）；另外，接受Enasidenib治疗的患者出现血小板恢复较慢，可能是因为sAML患者正常造血储备减少造成的。两组30天和60天的死亡率均为7%。

从试验数据结果表明，Ivosidenib或Enasidenib联合标准诱导化疗治疗初发的伴有IDH1/ IDH2突变的AML耐受性良好、治疗反应率高。

也许，这些新的I/II期临床试验药物离实际临床应用还有一段距离，但这将预示着未来初治或难治复发AML的方向。最后，其他已经批准上市的新分子靶向药物，例如Venclexta（BCL-2抑制剂）、 Midostaurin（FLT3突变）、CPX-351（脂质体包裹的柔红霉素+阿糖胞苷），不在这个专题讨论范围内，在此次ASH会议其他专场也有涉及，具体信息请参考2017ASH会议汇编。

作者简介

黄宇贤：南方医科大学珠江医院血液科，博士、副主任医师、硕士生导师。从事血液疾病临床治疗工作10年，2015年于协和医科大学血液病医院进修半年，现于美国杜克大学医学中心访学，擅长急性白血病及造血干细胞移植治疗，以第一作者发表文章20余篇，主持和参与国家自然科学基金、省自然科学基金等项目。