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大多数风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）可以被放在一个疾病谱系中，自身炎症性疾病（包括单基因系统性自身炎症性疾病）和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征）代表这个谱系的两端，与各种症状密切相关。更重要的是，不同疾病造成疼痛的机制有显著差异。因此，如何正确的管理患者，并减轻患者的疼痛是值得风湿免疫科医生关注的问题。

2023年11月11日，2023年美国风湿病学会（ACR）年会上公布了RMDs的最新临床见解，以及患者的管理方案。来自美国西北大学范伯格医学院的Yvonne C. Lee教授为我们讲解了RA相关疼痛的最新临床见解以及管理方案。

一、临床症状

Yvonne C. Lee教授先从一个病例开始，为我们讲述了RMDs相关疼痛的临床症状与挑战。

患者，女性，58岁，10年前确诊RA，尝试过多种改善病情抗风湿药（DMARDs），现使用JAK抑制剂。合并症有糖尿病、抑郁、偏头痛（疼痛数字评分法[NRS]7/10）。而且由于疼痛，患者存在睡眠障碍，这可能是导致抑郁的原因之一。

体格检查发现，患者存在8个压痛关节，1个关节肿胀，患者主观整体评估（PG-SGA）为5，医生整体评估（PGA）为2。

实验室检查结果发现，红细胞沉降率（ESR）14mm/hr、C反应蛋白（CRP）为1.5mg/L。

综合疾病评分方面，DAS28-ESR为3.78、DAS28-CRP为3.22、CDAI为16、SDAI为16.2。

那么是什么导致患者疼痛的呢？

1.伤害性疼痛

风湿免疫科的医生可能首先想到疼痛来源于RMDs，即伤害性疼痛（来自于组织损伤）。对于RMDs患者而言，这是最常见的疼痛类型，来源于免疫系统对患者骨骼、肌肉、关节的侵害。该患者的综合疾病评分和体格检查结果均表明患者正遭受相关损伤。

但是在临床上，疼痛不仅与伤害性疼痛相关，还与神经性疼痛（来自与神经损伤）和可塑性疼痛（来自于敏感的神经系统）密切相关，上述疼痛可能存在机制重叠，即一种疼痛与多种机制相关。因此，在管理RMDs患者的疼痛时，应该对所有疼痛类型进行评估，以实现个体化、精准化管理。

2.可塑性疼痛

尽管没有明确证据表明可塑性疼痛的来源，但许多学者认为该类型疼痛的机制较为独特，不同于伤害性或神经性疼痛，并明确中枢神经系统（CNS）与其相关。一部分学者将可塑性疼痛比喻为“音量调节”失控。比如，对于普通人而言，部分行为/接触并不会导致疼痛，但对于可塑性疼痛患者而言，上述行为/接触都可以导致疼痛。

3.神经性疼痛

神经性疼痛可进一步分为与CNS相关或与外周神经系统（PNS）相关。可以采用实验室定量感觉测试（QST）进行相关评估。QST可以对特定区域，如关节、肌肉进行评估，以明确疼痛的强度与部位。如果是弥漫性疼痛则与CNS相关，如果是局部疼痛，则可能与PNS相关。

最重要的是，QST检查可以明确3个因素：

①压力疼痛阈值（PPTs）的检查可以对患者疼痛敏感性进行总体评估；

②疼痛的时间累积效应（TS）是指对个体以固定频率(≥0.33Hz)重复施加一定强度的伤害性疼痛刺激，个体的疼痛知觉会逐渐增强。该检查与慢性疼痛的中枢敏化现象十分相关。TS越高，则表明患者中枢疼痛的敏感性越高；

③条件性疼痛调节（CPM）是一种抑制性疼痛通路，QST可以明确CPM的数值，CPM越低，则意味着患者对疼痛的抑制能力越低。

也就是说，QST检查可以明确可塑性疼痛的程度，和神经性疼痛是属于CNS还是PNS。

4.RA患者疼痛的分类方法

既往研究表明，与非类风湿关节炎（RA）人群相比，RA患者神经系统调节疼痛的方式异常，导致广泛的疼痛敏感性。

此外，在RA患者中，CNS调节异常与疼痛强度相关。这是一项2019年的研究，纳入了263例接受定量感觉测试的活动性RA患者。结果发现疼痛敏感性的增加(通过低PPTs或高TS测量)与疼痛强度的增加相关，并且在校正相关临床因素后（如CRP），这一现象依然显著存在。

因此，可以用QST检查对RA患者的疼痛进行分类，明确其疼痛是否仅限于伤害性疼痛。

二、管理建议

那么，DMARDs可以控制RA患者的疼痛吗？

进一步研究发现，对于疼痛敏感性较高的RA患者，服用DMARDs后，其EULAR良好反应率较低；与TS和CPM无异常的患者相比，TS和CPM均出现异常的患者，服用DMARDs达到疾病缓解的可能性较低（52.6% vs 21.8%）。

另一项在2023年公布的研究也说明，DMARDs可能无法有效改善部分RA患者的疼痛。一项研究发现DAS28评分可以预测DMARDs治疗3个月后的疗效。该研究共计176例，根据患者的DAS28评分分为4组分别为低、中低组、中高组和高组（或称组1、2、3、4），平均DAS28评分分别为2.77±0.98、3.48±1.0、3.43±1.38以及4.63±1.13。在1和2组的分析中，DAS28评分与压痛关节评分密切相关，提示DAS28模型可能反应了患者PNS对疼痛的敏感性。此外，膝关节PPT则可以预测未来患者的DAS28评分。

在3和4组的分析中，虽然两组的DSA28评分比较相近，但是在接受3个月的DMARDs治疗后，3组患者的压痛关节和PG-SGA有较大改善，导致与4组相比，DAS28评分下降幅度较大。此外，CPM可以预测患者接受DMARDs治疗后，DAS28的改善情况。

因此，DMARDs对部分RA患者的疼痛有效，根据QST评分对患者分层后，更易发现可以从DMARDs治疗中获益的患者。

不过，在评价RA患者时，需要明确QST检查的4项不足或弱点，才能有效结合临床对患者进行综合诊断。①一些混淆因素可能影响QST的检查结果，如性别、肥胖、合并症、镇痛药物的使用；②如果没有对医生进行严格训练，则评估结果可能存在相当大的差异；③QST的检查结果可能受到环境影响，如患者与医生的当日互动、检查室的布置等；④QST可能会被其他因素所干扰，如患者的期望，在检查时被分心等情况都可以干扰QST检查。

有研究表明（n=32），根据患者的QST检查结果，可以对RA患者进行分层诊疗，这将有效提高患者对疼痛管理的满意度。然而，最佳的分层诊疗措施还需要大规模临床研究进行确认。

总的来说，RA患者的疼痛纷繁复杂，可能同时与伤害性疼痛、可塑性疼痛和神经性疼痛相关。因此，控制RA患者疼痛的首要目的是分清楚患者疼痛机制，对其进行分层管理。根据QST检查结果对RA患者进行分层，可能是最佳的临床管理思路，但具体分层标准与治疗措施可能还需要大规模临床研究进行确认。

参考文献：Yvonne C. Lee. Focus on Specific Rheumatic and Musculoskeletal Diseases (RMDs) Part 1: Rheumatoid Arthritis - Clinical Insights. 2023 ACR congress. November 11,2023.