骨髓增生异常肿瘤（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特点是造血细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和高风险向急性髓系白血病（AML）转化。对于较低危MDS导致贫血或接受现有治疗方式效果不佳的患者而言，其面临输血负担高、生活负担较重、生活质量较差、生存期缩短等多重困境。如何有效改善这一现状是临床研究热点。

近期，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液学会（EHA）年会分别公布了罗特西普对比红细胞生成刺激剂（ESA）用于红细胞输注依赖且未接受过ESA治疗的较低危MDS成人患者贫血的COMMANDS临床研究结果，为治疗此类疾病带来了新视野。基于此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院所长肖志坚教授解读COMMANDS研究，并展望MDS治疗之道。

肖志坚教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院所长

中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心主任

中国医学科学院血液病医院病理中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分⼦机制和临床诊治新策略

获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号

《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病 • 淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene, Chromosomes and Cancer》等杂志编委

面临多重困境

较低危MDS一线治疗急需治疗“利”器

以患者需求为导向是进行临床研究的前提。在MDS领域，大部分患者属于较低危MDS，对于这部分患者而言，慢性贫血与输血依赖形势严峻。研究显示，高达90%的MDS患者存在慢性贫血，死亡风险显著增加¹，且并发贫血的MDS患者通常需要定期输血。接受输血的MDS患者与未接受输血的患者相比，心血管事件等合并症发生率更高，而心血管疾病是较低危MDS患者死亡的主要原因²。

对于较低危MDS患者的治疗，肖志坚教授表示：“此类患者治疗方案包括watch and wait、ESA、血制品输注等，需要注意对长期输血的患者进行祛铁治疗。另外对于部分含有高危基因突变的患者可推荐做移植。遗憾的是，目前的药物疗效有限，有效率大约只有50%。长期输血患者则面临血源紧张、血制品供应不稳定等挑战，治疗依从性难以保障，我国临床患者输血指征远低于国际标准也从侧面反映了这种困境。因此较低危MDS患者亟需更加有效和持久的一线治疗方案。”

COMMANDS研究首次证实疗效优于ESA

“布”局提升MDS患者获益

MDS的典型特征之一是无效造血，临床对此进行了诸多探索，发现MDS患者的骨髓细胞中通过Smad2/3通路的信号组成增加³。罗特西普是国际首款红细胞成熟剂，可以降低异常增强的Smad 2/3信号通路转导，从而改善无效造血，促进晚期红细胞成熟，提高血红蛋白水平（图1）。

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图1 罗特西普作用机制

目前该药已被国内外批准用于治疗以无效造血为经典特征的β-地中海贫血。COMMANDS研究在MDS领域又将为临床带来怎样的惊喜？

COMMANDS研究是一项开放标签随机研究，旨在评估罗特西普对比ESA用于RBC输注依赖且未接受过ESA治疗的极低危、低危及中危MDS成人患者的贫血的疗效与安全性⁴。

结果显示，在疗效方面：

罗特西普组（包括所有临床相关亚组）实现摆脱红细胞输注≥12周且血红蛋白水平提高≥1.5g/dL的患者比例是重组人促红素组的近两倍（58.5% vs. 31.2%，P＜0.0001）。

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图2 两组患者摆脱红细胞输注≥12周及血红蛋白水平提高≥1.5g/dL情况对比

罗特西普组中位摆脱红细胞输注≥12周的时间接近 2.5年，比重组人促红素长 1年（126.6周 vs. 77周），且红系反应≥8周的患者比例更高（74.1% vs. 51.3%，p＜0.0001）。在治疗的前 24 周中，罗特西普组47.6% (n=70)的患者实现了摆脱红细胞输注24周，重组人促红素组为29.2% (n=45)（p=0.0006）。

图3 两组患者中位摆脱输血依赖周数对比

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图4 两组患者红系反应及摆脱红细胞输注患者比例对比

在安全性方面，罗特西普治疗组未发现新的安全信号，患者可耐受。

上述研究结果显示，罗特西普一线治疗较低危MDS患者贫血在有效率与持续有效时间方面均实现了对ESA的大幅超越。

对于罗特西普在COMMANDS研究中的表现，肖志坚教授评价道：“这是首个肯定罗特西普在较低危MDS患者中疗效优于ESA的随机对照研究。同时有几点信息非常值得关注，首先入组患者血红蛋白标准高于国内标准，这一方面反映了国内血源状况紧张，另一方面提示若国内医生根据临床实践推荐MDS患者尝试采用该药治疗，需注意尽量在MDS早期阶段进行。此外，安全性方面罗特西普值得信赖，患者不良反应总体可控。”

把握精准诊疗趋势

COMMANDS研究“洛”实新药对多类型基因突变患者疗效

随着精准治疗理念的兴起，临床逐渐认识到部分基因突变在血液系统恶性肿瘤发生发展、预后分层等扮演了重要角色。SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A、EZH2、IDH2、U2AF1等是MDS常见的基因突变类型，值得注意的是，最新版的WHO指南特别将伴有SF3B1突变的MDS作为一个独立的类别。COMMANDS研究对伴有常见基因突变的MDS患者进行了亚组分析，结果显示罗特西普用于各类MDS相关常见基因突变的患者均展示出临床获益，无论总体突变负担如何。

在临床中，MDS患者对基因突变检测有怎样的认知？罗特西普在较低危MDS患者中的疗效又将给临床带来怎样的启示？肖志坚教授表示：“基因突变检测应当作为MDS患者的常规检测手段，SF3B1突变是MDS患者必做检测之一。这项研究肯定了罗特西普在各亚组中展现出的良好疗效。”

“我国基因检测的规范化、标准化仍然路漫漫其修远兮，充满了挑战，普及基因突变检测之路仍任重而道远。”肖志坚教授补充道。

展望诊疗之道

期盼新药“泽”及广大MDS患者

罗特西普是首个也是目前唯一在与ESA头对头研究中显示出优势的疗法，在COMMANDS 研究中，罗特西普组患者的摆脱红细胞输注的中位持续时间比ESA组长近一年，而且显示出与其已知特征一致的安全性。未来该药在较低危MDS领域扮演怎样的角色？肖志坚教授认为：“罗特西普未来有望成为此类患者的一线治疗的新选择，但需要对患者做好明确的分层，筛选出适合罗特西普治疗的人群，另外应对药物上市后提高可及性做好规划。让每一位患者都能够用得起新药是医生的愿望，也是临床追求的终极目标。”针对MDS异质性很强、分层较为简略的现状，肖志坚教授补充道：“未来MDS精准分层是一种趋势，也能帮助临床进行个体化、精准化治疗。”

小结

探索不止，征程不息，在MDS诊疗之路上，众多学者付出了大量心血。COMMANDS研究结果的呈现是对临床心血的反馈，也为广大MDS患者带来了潜在的一线治疗新选择。路漫漫道阻且长，MDS诊疗之路仍充满荆棘，期待相关从业者执创新利器，绘出MDS广阔的治疗蓝图。