前言欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）是亚太地区讨论肿瘤学领域最新数据和突破的领先平台，今年ESMO Asia会议于12月1日至3日在新加坡盛大召开。KEYNOTE-966研究是评估免疫治疗应用于胆道系统肿瘤一线治疗的里程碑式研究，基于该研究的优秀结果，FDA于近日批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）的一线治疗（FDA快讯｜帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂获批一线治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌）。在本届大会中，KEYNOTE-966研究报告了疗效和安全性的更新分析，医脉通编辑将研究结果整理如下，以飨读者。

研究背景 BTC是一种恶性侵袭性肿瘤，预后较差。KEYNOTE-966研究探索了帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂对比安慰剂联合吉西他滨和顺铂在BTC一线治疗中的应用，既往公布的结果显示，帕博利珠单抗联合化疗在总生存期（OS）方面取得了显著且具有临床意义的改善（中位OS：12.7个月 vs. 10.9个月；HR=0.83；95% CI：0.72- 0.95；p=0.0034）。在额外的4个月随访后，研究者在此报告了最新的有效性和安全性数据。

研究方法 KEYNOTE-966研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究的纳入标准为既往未接受治疗的局部晚期不可切除或转移性BTC患者。患者随机（1:1）分配接受帕博利珠单抗（200 mg，d1，q3w）+吉西他滨（1000 mg/m²，d1、d8，q3w）+顺铂（25 mg/m²，d1、d8，q3w）治疗，或接受安慰剂+吉西他滨+顺铂治疗。其中帕博利珠单抗或安慰剂治疗持续≤35个周期，化疗持续<8个周期。分层因素包括地区（亚洲 vs. 非亚洲）、分期（局部晚期 vs. 转移）和肿瘤起源部位（胆囊 vs. 肝内 vs. 肝外）。研究的主要终点是意向治疗（ITT）人群的OS，次要终点包括盲法独立中央审查根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。数据截止日期为2023年4月13日。

图1 研究设计

研究结果 研究共纳入1069例患者，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别为533例和536例，两组的患者基线基本平衡。

表1 患者基线

中位随访时间为29.5个月时，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为12.7个月（95%CI：11.5-13.6）和10.9个月（95%CI：9.9-11.6），仍存在显著差异（HR=0.84，95%CI：0.74-0.96，p=0.0055）。两组的12个月OS率分别为52%和44%，24个月OS率分别为25%和19%，如图2所示。

图2 患者OS

更新后的数据显示，两组的中位PFS分别为6.5个月和5.6个月，中位DOR分别为8.3个月和6.9个月，ORR分别为28.9%和28.5%，如图3所示。

图3 患者疾病缓解情况

安全性分析显示，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为70%和69%，治疗相关死亡病例数分别为8例和1例，自最终分析以来未新增死亡病例。帕博利珠单抗联合化疗组中7.6%的患者出现3-5级免疫介导不良事件和输注反应，安慰剂联合化疗组则为3.9%。

表2 安全性分析

研究结论 研究表明，根据4个月额外随访的数据，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗治疗维持了患者的OS改善，患者中位OS的差异保持不变。未发现新的安全性信号，未新增治疗相关死亡事件。上述数据为博利珠联合吉西他滨和顺铂在转移性或不可切除BTC一线治疗中的应用提供了进一步的支持。