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本研究是首个评估“JAKi与TNFi在首次使用bDMARDs/tsDMARDs患者中的有效性”的观察性研究。

结果显示，在首次使用bDMARDs/tsDMARDs的类风湿关节炎患者中，与阿达木单抗相比，托法替布治疗在3个月时的平均DAS28-CRP显著降低，而9个月时两治疗组间无差异。

在过去的20年中，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和其他生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）逐渐应用于临床，极大地改变了类风湿关节炎（RA）患者的治疗方法。同时，近年来，靶向合成DMARDs（tsDMARDs，例如Janus激酶抑制剂[JAKi]）也逐步走向临床，用于传统合成DMARD（csDMARDs）治疗难治的中至重度患者。虽然直接对比bDMARDs与tsDMARDs的试验有限，但一项双盲3b/4期随机临床试验显示，托法替布（TOF）联用甲氨蝶呤的疗效不劣于阿达木单抗（ADA）联用甲氨蝶呤。

那么在临床实践中，ADA与TOF相比治疗RA的疗效如何？为解答这一疑问，敦大学学院医院学者Deakin及合作者开展研究，模拟一项随机临床试验，对比了ADA和TOF对首次使用bDMARDs/tsDMARDs的RA患者的疗效和安全性。该研究结果近日发表于期刊JAMA Netw Open.（影响因子13.8）。

研究方法

本项观察性研究模拟ADA与TOF的随机临床试验评估两者的有效性，纳入澳大利亚OPAL数据库中18岁或以上的RA患者。纳入标准包括：在2015年10月1日至2021年4月1日期间开始ADA或TOF治疗；首次使用bDMARDs/tsDMARDs；从首次录入就诊记录到基线时至少6个月；在基线之前至少接受6个月的csDMARDs治疗；在基线或随访期间有记录28个关节疾病活动度（DAS28-CRP）。患者使用ADA（每2周40mg）或TOF（每天10mg）治疗。

研究主要结果是估计的平均治疗效果，定义为接受TOF或ADA治疗的患者在治疗后3个月和9个月的平均DAS28-CRP差异。

研究结果

研究共纳入842例符合条件的未使用过bDMARDs/tsDMARDs的初始用药者，ADA组569例（女性387例[68.0%]；男性175例[30.8%]；中位年龄56岁[IQR，47~66]），TOF组273例（女性201例[73.6%]；男性72例[26.4%]；中位年龄59岁[IQR，51~68]）。

采用稳定平衡权重（SBW）处理两组患者与总体患者的基线特征差异，并将差异控制在设定范围内（-0.03~0.03）。基线时，ADA组与TOF组的平均DAS28-CRP同为5.3（95%置信区间[CI]；5.2~5.4）。

疗效

经治疗，两组患者的平均DAS28-CRP分别下降为：

ADA组：3个月时为2.6（95%CI：2.5~2.7），9个月时为2.3（95%CI：2.2~2.4）。

TOF组：3个月时为2.4（95%CI，2.2~2.5），9个月时为2.3（95%CI，2.1~2.4）。

与ADA相比，TOF的平均治疗效果（ATE）为-0.2（95%CI：-0.4~-0.03；P=0.02）和-0.03（95%CI：-0.2~0.1；P=0.60；图1）。这表明，经TOF治疗的患者在3个月时的平均DAS28-CRP显著低于ADA治疗组，但在9个月时，两组之间的平均DAS28-CRP无显著差异。

图1 ADA与TOF治疗在3个月和9个月的平均治疗效果（ATE）

安全性

本项研究的安全性分析包括所有符合条件的患者（n=842）和因缺少DAS28-CRP数据而被排除的患者（n=326）。期间，ADA组的28例（3.8%）和TOF组的19例（4.4%）因不良反应而停止治疗。ADA组中位随访时间为2.1年（IQR，0.9-3.4），TOF组的为2.5年（IQR，1.4-3.4）。

最近学界比较关注与JAK抑制剂相关的主要心血管事件（MACE）和恶性肿瘤风险。本研究期间未见恶性肿瘤病例，仅1例MACE（TOF组）。此外，ADA组（0.1%）和TOF组（0.2%）各有1例肺栓塞，前者有生命危险但被认为与治疗药物无关。TOF组有深静脉血栓1例。

研究结论

观察性研究是对随机对照试验的重要补充，用于评估试验结果能否在临床实践所遇到的患者中重现，并有助于指导在完全符合试验设定之外的临床场景下的治疗决策。本项针对首次使用bDMARDs/tsDMARDs的RA患者的观察性研究中，经ADA或TOF治疗3个月后，平均DAS28-CRP均显著降低；与接受ADA的患者相比，接受TOF的患者在3个月时的平均DAS28-CRP显著降低，而9个月时治疗组间无差异。

本研究结果与既往一项随机临床试验结果一致。综上，研究者认为TOF和ADA的疗效相似，这一结果在对csDMARDs无应答的RA患者中考虑启用bDMARDs/tsDMARDs时或有指导价值。

参考文献：Deakin CT, De Stavola BL, Littlejohn G, et al. Comparative Effectiveness of Adalimumab vs Tofacitinib in Patients With Rheumatoid Arthritis in Australia[J]. JAMA Netw Open. 2023 Jun 1；6(6):e2320851. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.20851. PMID: 37382956； PMCID: PMC10311390.