系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响育龄期妇女。大多数SLE患者会出现肾脏受累，主要发生在疾病早期。约10%的狼疮肾炎（LN）患者随后发展为慢性肾脏病（CKD），甚至恶化至5期CKD。

近日，奥地利肾脏学会依据现有研究和文献发布了狼疮肾炎诊断和治疗指南，详细讨论了各类型LN的免疫抑制治疗，为临床诊疗提供最新建议。本文就该指南中的治疗建议整理如下，“他山之石、可以攻玉“，希望为我国LN的临床管理提供一些启示。

总体治疗原则

LN治疗的最终目标是预防CKD和终末期肾病、优化生活质量和提高生存率。肾活检是当前确诊的基石，基于组织病理学表现，即组织学分类、活动度和慢性指数、是否存在新月体病变和/或肾小管间质病变，治疗因具体表现而异。

活动性、严重增生性或膜性（III、IV和V型伴肾病范围蛋白尿）的LN患者需要进行免疫抑制治疗，以避免肾单位的进展性和不可逆的损失。治疗通常分为诱导治疗和维持治疗，旨在达到完全缓解。相比之下，患有I/II型（或单纯V型）的LN患者的治疗主要基于保守措施。对于VI型LN的患者，如存在广泛的慢性组织学损伤或CKD5期，仅在存在明显的肾外狼疮活动时才适用免疫抑制治疗。

治疗应答的定义

奥地利LN指南专家组推荐使用以下评估治疗应答的标准，并且认为尿蛋白/肌酐比值（UPCR）或尿白蛋白/肌酐比率（UACR）足以确定治疗应答，并且比测量24小时蛋白尿更适合常规临床使用：

➤完全缓解（CR）：治疗12个月后UPCR<0.5-0.7g/g

➤部分缓解（PR）：治疗3个月内蛋白尿水平改善，6个月内蛋白尿下降50%

➤治疗无应答：未实现CR或PR

指南还指出，由于肾病综合征患者在治疗开始时蛋白尿可能恢复较慢，因此需要在上述基础上延长6-12个月来评估该患者群体的治疗应答。

非增生性LN的治疗

对于I/II型（无狼疮足细胞病）和V型伴肾病范围蛋白尿且GFR正常的LN患者，治疗通常侧重于保守治疗，包括控制血压和使用抗疟药（即羟氯喹）。免疫抑制治疗用于控制肾外狼疮表现。

羟氯喹

羟氯喹是治疗SLE的一种成熟且使用广泛的免疫调节药物。该指南建议所有LN患者使用羟氯喹，除非有禁忌证。并表示，监测羟氯喹血浆浓度可能是有益的。长期使用羟氯喹存在视网膜毒性。因此，建议患者定期（用药5年后每年一次）进行眼科检查。

单纯V型LN的管理

V型LN是一种特殊形式的LN，也称为膜性LN，其特征是上皮下免疫复合物沉积。其初始治疗取决于蛋白尿的程度。非肾小球性蛋白尿的LN患者通常预后良好，可能不需要针对肾脏受累的特定免疫抑制治疗。然而，肾小球性蛋白尿（>3g/g）的患者需要免疫抑制治疗。吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素和环磷酰胺（CYC）在LN中的疗效已得到广泛证实，也可考虑使用利妥昔单抗（RTX）和他可莫司（TAC）用于减少蛋白尿。糖皮质激素（GC）可添加到上述任何治疗方案中。

同时，指南指出，无论蛋白尿程度如何，所有患者都需要保守治疗（例如控制血压、预防和治疗合并症），并应注意与肾小球性蛋白尿相关的并发症（例如血栓形成、血脂异常和水肿）。具体治疗方法见图1。

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图1 Ⅴ型LN的治疗

增生性LN的治疗

诱导治疗

对于增生性LN（III/IV±V型），诱导治疗的目标是立即减轻组织中的炎症并抑制自身免疫过程。治疗目标是在治疗开始后3-6个月内达到缓解。此类患者需要免疫抑制治疗，其中指南建议尽可能使用低剂量的糖皮质激素（GC）方案。

指南建议，在GC的基础上额外给予口服MMF（每天2-3g）或低剂量静脉注射CYC（Euro-Lupus方案：每2周500mg，共6次）。当然，选择免疫抑制剂必须根据患者的特征和偏好进行调整。对于肾活检显示活动度高/慢性度低的患者，尤其应考虑联合治疗，包括GC、MMF或CYC与CNI或贝利尤单抗的联合应用。此外，在难治性LN患者中，可以考虑使用抗CD20抗体进行B细胞耗竭作为一种治疗策略。

对于有严重器官威胁的LN患者，可以考虑按照NIH方案进行高剂量CYC治疗（每月0.5-1g/m²，连续6个月），并且考虑进行血浆置换或免疫吸附。图2概述了在增生性LN中推荐的诱导治疗。

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图2 增生性LN的诱导治疗

维持治疗

维持治疗的目的是巩固诱导治疗达到的临床应答。一般而言，MMF应作为维持治疗的基础，如存在用药禁忌证，可用硫唑嘌呤（AZA）和CNI。

接受MMF诱导治疗的患者应继续以每天1-2g的剂量（或等效剂量的MPA）作为维持剂量。如果使用CYC作为诱导治疗，建议转换为MMF或AZA（每天2mg/kg）。需要注意的是，如果MMF有禁忌证或患者处于怀孕或计划怀孕状态时，建议首选AZA作为一线维持治疗。通常，在考虑逐渐减少剂量和个体化调整之前，维持治疗应持续至少三年。如果贝利尤单抗或CNI用于诱导缓解，可以考虑将它们作为维持治疗的一部分。然而，目前缺乏关于贝利尤单抗作为维持治疗的长期应用数据。维持缓解的治疗建议如图3所示。

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图3 增生性LN的维持治疗

应尽量将GC剂量降至“尽可能低”的水平。此外，根据肾脏和非肾脏SLE活动的情况，可以考虑停用GC。如果需要长期使用，指南建议泼尼松剂量≤5mg/d。

难治性疾病

指南建议每4周进行一次临床评估，如果治疗失败，最早可在治疗开始后6个月考虑认定为难治性疾病。一般来说，所有一线药物都可用于治疗该类疾病。此外，某些紧急治疗（特别是RTX、环孢素、贝利尤单抗或奥妥珠单抗±GC）可能会降低疾病活动度，但缺乏这些药物在难治性疾病中的疗效的全面证据。

LN患者终末期肾病的治疗

尽管免疫调节药物有效，但仍有相当比例的LN患者进展至5期CKD，需要肾脏替代治疗。在接受肾脏替代治疗的SLE患者中，尽管血清学持续存在异常，但开始肾脏替代治疗后疾病活动度似乎有所改善。然而，开始肾脏替代治疗后的临床病程存在差异。如果疾病复发，建议进行适当的免疫抑制治疗。在缺乏临床活动的情况下，可以进行肾移植。

肾移植是5期CKD患者的最佳治疗选择之一，由于移植时血清学疾病活动度与移植结局无关，指南推荐LN所致5期CKD病情稳定的患者尽早进行肾移植。LN肾移植后的诱导和维持治疗与其他肾移植患者相似。

总体而言，LN有了更多治疗选择。I型和II型LN通常只需要保守治疗，III型和IV型以及部分V型LN需要免疫抑制治疗。免疫抑制治疗包括MMF或低剂量CYC以及GC（尽可能低的剂量）。如果肾活检显示活动水平高，也可以考虑贝利尤单抗治疗。CD20耗竭剂或是难治性LN的潜在选择。

参考文献：Odler B, Pollheimer MJ, Kronbichler A, et al. Diagnostik und Therapie der Lupusnephritis – 2023 [Diagnostic and therapy of lupus nephritis - 2023][J]. Wien Klin Wochenschr. 2023 Aug;135(Suppl 5):675-687. German. doi: 10.1007/s00508-023-02263-8. Epub 2023 Sep 20. PMID: 37728652; PMCID: PMC10511585.