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三阴性乳腺癌（TNBC）是一个预后不良的乳腺癌亚型，缺乏有效的治疗靶点，目前临床上主要以化疗为主要的治疗手段，但其疗效并不尽人意，是临床上亟待解决的难题。近期，ASCENT研究的亚组分析结果发表于NPJ Breast Cancer（IF=7.519），研究结果提示Sacituzumab govitecan（SG）有望成为新的治疗选择。

背景

转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）是一种异质性疾病，治疗选择少且疗效不佳。这主要是由于mTNBC固有的侵袭性以及缺乏可识别的治疗靶点。单药化疗是mTNBC的标准治疗方案，但其疗效有限、毒副作用大，而且一线进展后二线再使用化疗的生存获益十分有限，无进展生存期（PFS）不足3个月，肿瘤进展迅速。此外，与其他类型乳腺癌患者相比，TNBC患者易耐药及复发。因此，亟需更多创新药物改善TNBC患者的生存获益。

SG是一种抗体偶联药物（ADC），由Trop-2抗体组成，该抗体通过专有的可水解连接物与SN-38（拓扑异构酶I抑制剂，伊立替康的代谢活性产物）偶联。与伊立替康的结合，使SG靶向性提高，在肿瘤细胞内释放更高活性的细胞毒素，这使得其对表达TROP-2的肿瘤细胞准确识别，而正常细胞则不受太大影响。理论上，能在保证疗效的同时，大大降低毒副作用。

关键性III期ASCENT研究（NCT02574455）显示，既往接受过二线或者多线化疗的mTNBC患者，SG对比医生选择的单药化疗（TPC）显示出更好的生存获益和安全性。然而，鉴于SG有效载荷是一种细胞毒性化疗药物，尚不清楚患有更多化疗耐药疾病的患者是否会同样受益。在这项来自ASCENT研究的探索性亚组分析中，研究者评估了SG在已知基线无脑转移，但在完成（新）辅助化疗后12个月内复发且在入组ASCENT研究前仅接受过一种转移性疾病治疗的患者亚组中的疗效和安全性。

方法

ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较SG与TPC在经治mTNBC患者中的疗效和安全性。入组患者接受SG（10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）或TPC（艾日布林、长春瑞滨、吉西他滨或卡培他滨）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是独立影像评估（RECIST 1.1标准）的基线无脑转移患者的PFS。次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果

在已知基线无脑转移瘤（BMNeg）的468例患者中，SG和TPC组分别有33/235和32/233例患者（均为14%）接受了一种针对转移性疾病的治疗，并且在（新）辅助化疗后12个月内疾病复发。该二线治疗亚组中所有患者均为女性，SG组患者的中位年龄为49岁（范围，30-80），TPC组患者的中位年龄为51岁（范围，30-80）。SG和TPC组中的大多数患者在最初诊断乳腺癌时患有TNBC（79% vs 84%）。SG组至疾病转移的中位时间为13.3个月（范围，0.2-41.7），TPC组为13.2个月（范围，6.9-121.7）。

同时接受新辅助和辅助治疗的患者被认为已接受过一种既往治疗，SG和TPC组的既往抗肿瘤治疗方案中位线数为2，包括既往（新）辅助治疗和一线转移治疗方案。SG与TPC组患者最常见的既往全身治疗方案是环磷酰胺（91% vs 97%）、紫杉醇（85% vs 91%）和卡铂（58% vs 84%）；大多数患者既往接受过多柔比星（48% vs 50%）或表柔比星（39% vs 44%）等蒽环类药物治疗，免疫检查点抑制剂的使用率较低（9% vs 13%）。在SG与TPC组中，早期阶段（新辅助阶段、辅助阶段或局部晚期阶段）接受的最常见的既往全身治疗方案是环磷酰胺（88% vs 97%）、紫杉醇（79% vs 91%）和阿霉素（45% vs 50%）。在一线转移性疾病治疗中最常见的既往全身治疗方案是卡铂（39% vs 53%）、吉西他滨（36% vs 44%）和卡培他滨（18% vs 28%）。

在数据截止时，两组均无患者继续接受治疗。SG组所有33例患者均因疾病进展而停止治疗。TPC组停止治疗的最常见原因是疾病进展（25例患者，78%）；2例患者（6%）因不良事件和撤回同意而停药，各有1例患者（3%）因研究者决定、治疗延迟时间>3周和死亡而停药。在二线治疗中，SG组的中位治疗持续时间为4.2个月（范围，0.0-13.9），TPC组为1.2个月（范围，0.0-15.3）。

疗效结果

与TPC组相比，SG组中位PFS延长（5.7 vs 1.5个月；风险比[HR]，0.41；95% CI，0.22-0.76；图1）。同样，SG组中位OS更长（10.9 vs 4.9 个月；HR，0.51；95% CI，0.28-0.91；图2）。

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图1 二线治疗亚组的PFS

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图2 二线治疗亚组的OS

大多数接受SG治疗的患者肿瘤负荷降低（图3a），但大多数接受TPC治疗的患者并没有（图3b）。接受SG治疗的患者的ORR明显提高（30% vs 3%）。SG组中1例患者完全缓解（CR），9例患者部分缓解（PR）。TPC组没有患者CR，1例患者PR。SG组中位缓解持续时间（DOR）为6.7个月（95% CI，2.9-不可评估[NE]），TPC组为NE。SG组临床获益率（CBR）为42%（14/33），TPC组为6%（2/32）。

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图3 二线治疗亚组中病灶大小相对于基线的最佳百分比变化

安全性结果

在该亚组的安全性评估中，两组各纳入33例患者。SG与TPC组最常见的治疗相关不良事件（TRAE）与总体研究人群相似，包括中性粒细胞减少症（76% vs 24%）、脱发（70% vs 12%）、腹泻（58% vs 6% ）、恶心（52% vs 24%）、贫血（39% vs 21%）和呕吐（36% vs 6%）。SG和TPC组最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少（61% vs 21%）、白细胞减少（9% vs 0%）、腹泻（6% vs 0%）、贫血（3% vs 6 %）和疲劳（3% vs 0%）。SG组中61%的患者出现≥3级治疗相关的中性粒细胞减少症，但仅1例患者出现发热性中性粒细胞减少症（4级）；58%的患者同时接受粒细胞集落刺激因子（GCSF）。治疗相关性腹泻的严重程度主要为轻度/中度，少数患者（6%）出现3级事件，未发生≥4级事件。两组均未发生间质性肺病。基于治疗出现的不良事件停药率较低（SG和TPC组均为6%），并且未发生与治疗相关的死亡。

小结

由于传统化疗之外的治疗选择有限且预后不良，因此mTNBC的治疗非常需要更有效的方案。这项对ASCENT研究的探索性事后分析评估了SG在二线治疗亚组中的疗效和安全性。在ASCENT研究中，该亚组占主要分析人群的14%。SG治疗的PFS（5.7个月 vs 1.5个月；HR，0.41）和OS（10.9个月 vs 4.9个月；HR，0.51）优于标准单药化疗，且安全性可控；该亚组中接受SG治疗的患者治疗时间更长，并且具有持久获益。SG的安全性与总体研究人群相似，中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻是SG的主要TRAEs。

总之，在这项探索性研究中，SG的疗效获益和安全性与ASCENT研究总体人群的所有关键研究终点一致，表明与标准单药化疗相比，SG可改善患者疗效，且安全性可管理。尽管SG是一种具有细胞毒性有效载荷的ADC，但这些数据表明SG可能能够克服对化疗药物的耐药性，包括用于乳腺癌早期治疗的药物。该亚组分析进一步支持SG在mTNBC二线治疗与在后线中同样有效，并且SG可以作为化疗难治性mTNBC患者的二线治疗选择。

参考文献：

Carey LA, Loirat D, Punie K, et al. Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis. NPJ Breast Cancer. 2022 Jun 9;8(1):72. doi: 10.1038/s41523-022-00439-5. PMID: 35680967; PMCID: PMC9184615.