导语肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其病死率居全球恶性肿瘤首位。放疗是肺癌广泛应用的治疗方式之一，可提高肿瘤的局部控制率。但放疗过程中，由于照射野内正常肺组织受到照射，会引起放射性肺损伤（radiation-induced lung injury, RILI）的发生。RILI分为2个阶段：早期阶段一般发生于放疗后6个月以内，即放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）；晚期阶段通常发生于放疗后6个月以后，即放射性肺纤维化（radiation lung fibrosis,RLF）。本文介绍了放射性肺损伤的影响因素及临床表现和治疗。

危险因素

多种因素可影响RILI的肺损伤严重程度，包括患者自身、治疗和肿瘤等相关因素（图1）。

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图1 RILI的诱发因素

治疗相关因素

➤放疗：RILI包括因肺部暴露于电离放射而导致的任何肺部损伤。在约40%的病例中，常规放疗会照射肿瘤周围大范围的健康组织。因此，新的治疗技术探索了调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy,IMRT）、容积旋转调强（volumetric modulated arc therapy,VMAT）技术和体部立体定向放疗（stereotactic body radiother-apy,SBRT），进一步对原发肿瘤进行高度个体化的放射治疗以尽量减小肺损伤。总体而言，这些技术耐受性良好，但约有20%的病例报告了严重肺毒性。

➤剂量学参数：RILI的发生率与肺内的放射剂量分布有关。肺平均剂量（mean lung dose, MLD）和V20是临床常用的剂量学危险因素。研究表明，照射剂量、MLD、V20和基线中性粒细胞/淋巴细胞百分比（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）值与大于或等于3级RILI的发生率显著相关，且为RILI发生的独立预测因素，进一步基于相关危险因素建立RILI的预测模型表明，MLD、V20和NLR联合的预测作用优于单独使用这3个变量中的任何1个。

➤化疗：一些报道表明，与其他治疗方法相关的放射可能会影响RILI的发生率。同步或序贯放化疗常用于局部晚期肺癌的治疗。但这种多模式治疗方法与单纯放疗相比，可能有更严重的不良反应。

➤免疫治疗：免疫治疗引起的肺炎是一种罕见但可能危及生命的免疫相关不良事件（irAE ），它源于直接细胞毒性作用、氧化应激和免疫介导损伤。免疫治疗后出现肺炎的时间间隔为1-24个月不等。抗-PD1/PD-L1联合治疗使肺炎风险增加1.5-2倍；此外，与单药治疗（3%）相比，抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4的风险为10%。

肿瘤相关因素

➤肿瘤部位：原发肿瘤部位对RILI的发生也有影响。1项大型meta分析表明，中叶或下叶肿瘤的肺癌者发生RILI风险较高（P=0.002），提示肺部不同区域对放射敏感性具有差异。可能原因在于，肺下部氧合更好，使该区域放射敏感性增加；肺下部活动度更大，放疗期间肿瘤运动增加，使得正常肺组织的受照面积增大。因此，当放疗靶区中包括肺的下半部分时应谨慎处理。

➤肿瘤体积：肿瘤体积较高的患者通常具有更大的肺和周围放射体积。因此，影响RP发展的关键因素与肺辐射体积的百分比有关。

患者相关因素

➤年龄：年龄与RILI发生的相关性各文献报道也不统一，多数学者认为高龄是RILI发生的风险因素，可能与高龄患者常合并其他基础疾病、肺功能差以及一般情况差等有关。也有研究指出，年龄与RILI的发生无显著相关性，其原因可能与入组患者样本量较少有关。

➤合并症：合并肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病，会加剧肺部结缔组织的炎症和破坏，从而增加肺癌患者放疗后发生RILI的风险。

➤肺功能：放疗前患者的肺功能状态同样影响RILI的发生，常用的评估肺功能的指标有用力肺活量（forced vital capcacity,FVC）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second,FEV1）和一氧化碳弥散量等。研究指出，在相同放射治疗剂量下，肺功能差的患者更易发生放射性肺炎，肺功能可作为RILI的有效预测因子。

其他

➤生物学与遗传因素：细胞因子是肺组织受射线照射发生损伤的产物，常见的细胞因子包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素（interleukin,IL）等。监测放疗前后患者血浆中细胞因子的表达水平，同时对患者RILI发生情况及严重程度进行评估，即可发现这些细胞因子与RILI之间的相关性。此外，RILI的发生具有明显的个体差异，提示遗传因素可能通过影响个体的放射敏感性从而影响RILI的发生。

临床评估

RILI分为两个阶段：早期的RP和晚期的RLF。这两个阶段都会出现非特异性症状：发热、胸痛、咳嗽、疲劳、呼吸急促等。患者可能表现出原有呼吸道症状加重和/或新的临床表现。例如，咳嗽和咳痰的频率和程度随着病情加重而增加，如出现低氧血症和新发呼吸衰竭。体格检查可能包括胸膜摩擦音或湿啰音。实验室检查有时会发现中性粒细胞比例增高。

CT是RILI的常见辅助诊断工具。根据临床、病理和CT影像表现，RILI可分为两期：急性期和慢性纤维化期。急性期发生于放疗后1～3个月，持续至放疗后6个月。急性期CT影像主要表现为均匀的斑片状、小结节状磨玻璃影或实变影。磨玻璃状病变偶可呈“铺路石征”和“反晕征”。病变分布通常局限于受照射肺野。RILI还可伴发胸腔积液、肺不张及肺部体积变小。急性期RILI常在6个月内吸收消散，未治愈的RILI迁延形成慢性纤维化期。慢性纤维化期常从放疗后6个月持续至12个月甚至2年后。慢性纤维化期磨玻璃影及实变影可固缩纤维化，呈条状、带状纤维条索影，边缘锐利，内伴有空气支气管征和支气管扩张，受照射肺野与肺野外界线清楚，肺体积缩小，部分可伴有纵隔移位和结构扭曲，还可伴胸腔少量积液和胸膜增厚。

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图2 放射性肺损伤后可模拟其他病因的影像学表现。a.放疗前1周和放疗后3个月CT轴位图像；b.磨玻璃影伴肺不张；c.放疗前和放疗后6个月下叶肿瘤的CT轴位图像；d.实变、支气管扩张和瘢痕样改变。

根据患者病史、临床表现和影像学检查，并排除导致症状的其他原因（如感染、肿瘤进展、慢性阻塞性肺疾病、药物性肺炎、肺部疾病复发和心脏病等）可确诊RILI。根据临床和影像学表现，一些学者将RILI分为四个等级以指导治疗。在该领域中有很多分类方法，目前常用标准是不良事件通用术语标准（CTCAE-5.0）（表1）。其根据RILI临床症状的存在和严重程度、是否需要肺炎相关干预措施以及肺纤维化和伴随症状的程度进行分级。

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治疗

目前尚没有明确治疗放射性肺损伤的特效药，这就意味着预防放射性肺损伤的发生比治疗更有意义。在预防RILI的时候需关注上述可干预的诱发因素，包括剂量限制及精准放疗，根据患者具体情况积极采用合理用药预防等。

RILI可根据患者情况和疾病分级进行治疗（表2）。1级RILI通常不需要治疗，但应积极监测以防疾病进展；而2级及以上的患者，如果出现典型的临床表现和影像学改变，需要及时治疗。

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在药物治疗方面，糖皮质激素是临床中治疗早期RILI常见的药物，糖皮质激素具有非特异性抗炎作用，早期可以抑制炎性渗出，晚期可以减少肉芽组织形成。RP的治疗原则为足量足疗程的糖皮质激素治疗、抗生素预防感染、止咳祛痰、适当吸氧等对症处理。而达到足量和足疗程的激素治疗，必须施行一定原则下的个体化治疗。

氨磷汀（阿米福汀）是首个被广泛认可的广谱细胞保护剂，可降低放射治疗毒性，提高患者对放射治疗的依从性，氨磷汀进入体后经代谢成为具有活性的WR-1065和硫醇自由基，WR-1065可消除放射线产生的自由基，从而产生防护作用。然而在临床实践中，由于药物作用时间短、仅能静脉注射给药和恶心、呕吐、低血压等副作用，其使用受到一定的限制。

除上述两种在临床应用且被证实有效的药物之外，也有研究报道其他药物针对RILI也有一定保护作用，例如间充质干细胞治疗、多烯磷脂酰胆碱、己酮可可碱、血管紧张素转换酶抑制剂、异黄酮、姜黄素水杨酰单酯也可以减轻肺的放射性损伤。

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