膜性肾病（MN）是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，病因未明者被称为特发性膜性肾病（IMN）。据悉，IMN占原发性肾病综合征的30%~40%，是肾内科的常见病种之一。抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体滴度较高、持续性蛋白尿和肾功能受损的IMN患者必须接受免疫抑制治疗。

目前，IMN患者接受的标准免疫抑制治疗为环磷酰胺联合糖皮质激素。最近的研究提示，多靶点免疫抑制治疗（糖皮质激素、环孢素+霉酚酸酯[MMF]）似乎也对免疫异常也有效，因此，有学者认为这种疗法对IMN也有效果，且不良事件的发生风险可能较低。

2023年7月12日，NDT发布了一项基于中国人群的IMN随机临床对照研究，该研究首次证实，与现行标准治疗相比，多靶点免疫抑制治疗的疗效无显著差异，但其不良事件的发生风险显著较低，可能是未来IMN患者的主要治疗方式之一。

研究设计

这是一项前瞻性随机对照研究，旨在对比现行标准免疫抑制疗法和多靶点治疗对IMN患者的疗效与安全性。纳入标准为①年龄在18~70岁之间；②估算肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/min/1.73㎡；③血清白蛋白＜30g/L；24h蛋白尿＞3.5g，且在观察期内未下降50%；④所有患者的肾活检结果为IMN。

在随机分组前，所有患者接受了为期3个月的观察。观察期内，均接受标准化基础治疗，如控制血压。

研究的排除标准为①继发型MN；②孕期或哺乳期；③无法控制的传染病；④6个月内使用免疫抑制剂或其他生物制剂，以及既往对免疫抑制疗法无反应的患者。

研究的主要终点为完全和部分缓解率。次要终点为完全缓解率和不良事件的发生率。

研究结果

研究共计纳入78例患者，多靶点治疗组和标准治疗组各纳入39例。患者平均年龄为52.6岁，69.2%为男性。在多靶点治疗组中，有14例患者的环孢素使用剂量在研究期间增加，以维持环孢素血药谷浓度。

随访12个月后，多靶点治疗组有31例患者（79%）达到了完全/部分缓解，而标准治疗组则有34例（87%），两组之间无显著差异（图1）。在达到完全缓解方面，两组之间也无显著差异（图2）。

图1 达到主要终点的患者百分比

备注：蓝色为多靶点治疗组；橙色为标准治疗组

图2 达到完全缓解的患者百分比

备注：蓝色为多靶点治疗组；橙色为标准治疗组

此外，不论是24h尿蛋白、抗PLA2R抗体、血清白蛋白还是血清肌酐，两组患者之间均无显著差异（图3）。

图3 两组患者之间24h尿蛋白、抗PLA2R抗体、血清白蛋白和血肌酐的变化曲线

备注：蓝色为多靶点治疗组；橙色为标准治疗组

图3 a为24h蛋白尿（实线）和抗PLA2R抗体（虚线）的变化曲线；

图3 b为血清白蛋白的变化曲线；

图3 c为血清肌酐的变化曲线。

在安全性方面，多靶点治疗组的不良事件发生风险显著低于标准治疗（46% vs 74%；P＜0.05）。两组并未有患者死亡，最常见的不良事件为感染。

研究讨论

在这项为期12个月的研究中，标准免疫抑制疗法（糖皮质激素+环磷酰胺）和多靶点疗法（环孢素+MMF）在疾病缓解率方面无显著差异，而多靶点疗法的不良事件发生风险更低，这说明多靶点疗法可能优于现行的标准免疫抑制疗法。

既往研究较少讨论多靶点疗法治疗IMN，仅Ballarin等人对其进行过试点研究。该研究发现，多靶点疗法对IMN的缓解有潜在疗效。然而，该研究的入组患者较少，仅9例，因此，无法得出准确结论。本研究表明，在较大规模的患者中，多靶点联合治疗的疗效不劣于现行疗法，且安全性较高。

目前，环孢素用于治疗IMN已有数十年历史。一项Meta研究发现，在亚洲患者中，环孢素+糖皮质激素的疗效优于环磷酰胺+糖皮质激素，然而环孢素的停药风险较高，与其潜在的肾毒性相关。不过，有报道表明MMF+环孢素+糖皮质激素可以改善环孢素的肾毒性，提高疗法的安全性。这也就是本多靶点联合治疗的理论依据。在本研究中，多种免疫抑制剂综合使用可以降低单药的剂量，降低其不良事件（主要是感染）的发生风险，有助于继续治疗和提高患者的预后。

总的来说，该研究表明，对于必须接受免疫抑制治疗的IMN患者而言，MMF+环孢素+糖皮质激素疗法可能优于现在的标准免疫抑制疗法。