前言

近年来，免疫治疗在尿路上皮癌（UC）领域不断突破；其中，CheckMate-901已于日前公布达到了OS、PFS的终点，成为首个证实以免疫药物为基础的联合治疗与含顺铂化疗相比，能为该患者群体一线治疗带来生存获益的III期研究，其突破性数据于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上正式公布，打破了该领域长期以来的瓶颈。值此契机，医脉通有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长、CheckMate-901研究中国主要研究者——叶定伟教授，深入解析免疫治疗用于UC一线治疗的优势，解读CheckMate-901研究的临床意义。

专家简介

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叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科学科带头人，泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组（CPCC）主任委员

CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员

CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员

亚太冷冻外科学会副会长

主持国家级、省部级科研基金60余项，发表论文676篇（SCI 402篇），主编、主译专著9本，发明专利32项。以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项、教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各1项。获选国家卫健委有突出贡献中青年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴。

亟待变革：mUC面临近30年瓶颈，长期生存难以提升

临床上，通常将尿路上皮癌分为非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIUC）、肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）和转移性尿路上皮癌（mUC）。叶定伟教授介绍到，在mUC的治疗方面，临床上主要采用药物治疗来控制疾病进展、延长生存期、保持生活质量。自上世纪80年代末起，基于顺铂的化疗方案就被确立为mUC一线的标准治疗方案，并一直沿用至今，优点是客观缓解率（ORR）较高，可达近50%1，缺点是缓解持续时间较短，大多数患者治疗后数个月内就会进展乃至死亡，长期生存率难以提升，尤其是发生远处转移的患者，5年生存率只有6%左右。总体而言，mUC的一线治疗发展近30年来目前已经面临了瓶颈，即便是进入免疫治疗时代，以前也尚未有免疫疗法在III期研究中被证实生存获益显著优于化疗，因此临床上面临巨大的未满足需求。

打破瓶颈：CheckMate-901研究首获OS、PFS“双优效”结果

在此背景下，关键III期研究CheckMate-901打破了mUC长期以来的困境。本次ESMO大会公布的研究结果显示2，在总生存期（OS）方面，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS突破了20个月大关，达到21.7个月，而化疗组为18.9个月，死亡风险降低了22%（HR 0.78, P=0.0171）。24个月时，免疫治疗组OS率达到了46.9%，而化疗组为40.7%。在无进展生存期（PFS）方面，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗也有显著改善（7.9 vs. 7.6个月），疾病进展风险下降28%（HR 0.72, P=0.0012）。24个月时，免疫治疗组PFS达23.5%，是化疗组（9.6%）2倍以上。

对于该研究的整体结果，叶定伟教授认为十分令人鼓舞：“此前，已经有多项III期临床试验评估了免疫治疗对比含铂化疗，在mUC一线中的疗效；尽管都表现出了一定程度的ORR改善，但在PFS、OS等长期的生存指标方面都没有能达到显著统计学差异。在这样的背景下，本次ESMO大会上公布的CheckMate-901研究取得了OS、PFS的‘双优效’结果，两大主要终点对比顺铂化疗都取得了具有统计学意义的获益，无疑是一个历史性的成果。”

值得注意的是，与以往的同类研究相比，CheckMate-901研究纳入的患者均为顺铂耐受人群。对此，叶定伟教授分享道：“由于UC的发病特点，临床上约30-50%的人群对顺铂化疗不耐受。总体而言，含顺铂的化疗一直是公认的mUC疗效最好的一线方案，在全球各大诊疗指南中都处于优先推荐；其他的化疗方案则主要被视为不适宜顺铂人群的替代选择。CheckMate-901研究将目前疗效最好的顺铂方案作为对照组，这是它在设计层面的一大亮点，反映了这项研究较高的设计标准；也使研究的亮眼结果更具有说服力，给予临床更大的鼓舞和信心。”

剑指未来：一线免疫联合治疗为患者带来可观长期获益

叶定伟教授进一步谈道：“在本次公布的数据中，免疫治疗组和化疗组的PFS在中位数值上看虽然差距不大，但通过PFS曲线可以明显看出，两组的曲线在6个月左右就明显分开（图1）。如果从1年、2年的PFS率上，我们可以看到更明显的差异：免疫治疗组的1年PFS率接近化疗组的1.5倍；2年PFS率更是化疗组2倍以上。因此，两组最终的PFS结果是具有统计学差异的。对于临床层面，mUC患者一线治疗进展后的治疗选择相对比较有限，因此PFS的显著改善意味着患者有更大机会能把病情维持在初治的状态，对于后续治疗具有重要意义。”

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图1.CheckMate-901研究PFS结果

在OS方面，叶定伟教授剖析道：“对于mUC患者，传统的一线顺铂化疗在长期疗效方面比较局限，中位OS在13~16个月之间，远处转移患者5年OS率仅有6%左右，发展至今疗效很难取得进一步提升。而本次CheckMate-901研究的数据中，免疫治疗组中位OS达到21.7个月，1年生存率达到70.2%，2年生存率达到46.9%（图2），较既往的临床实践具有显著改善。不仅如此，以往其他瘤种的免疫治疗研究显示，接受免疫治疗并起效的患者，疗效往往可以长期持续。因此，目前CheckMate-901的生存数据已经为我们展现了良好的开始，非常期待CheckMate-901研究未来更长的随访数据公布，为临床实践提供更多参考。”

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图2.CheckMate-901研究OS结果

直击痛点：纳武利尤单抗联合方案带来深度、持续缓解，且安全性良好

除了在OS、PFS等长期生存指标方面取得显著的改善以外，CheckMate-901研究在缓解情况方面也带来了显著提升，纳武利尤单抗+化疗组的患者ORR分别为57.6% 和43.1%，中位缓解持续时间较化疗延长超过2个月（9.5 vs. 7.3个月），完全缓解（CR）率达到化疗组近两倍（21.7% vs. 11.8%）（图3），CR患者中位CR持续时间更达到化疗近三倍（37.1 vs. 13.2个月）。

结合临床经验，叶定伟教授指出：“标准顺铂化疗一线治疗mUC的有效率是相对比较高的；而在顺铂化疗的基础上加入纳武利尤单抗，ORR还能有比较可观的进一步提升，很好地体现了药物之间的协同增效。不过，免疫治疗更令人印象深刻的还是它带来的缓解深度和维持的时间。可以说，CheckMate-901中纳武利尤单抗联合顺铂的方案很好地解决了当前临床中一个巨大的痛点：化疗带来的缓解不充分、不能持续。通过一线免疫联合化疗达到深度的缓解，也就为后续的治疗奠定了良好的基础；后续再通过免疫维持治疗，患者就有更大的机会实现长期生存。”

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图3.CheckMate-901研究患者应答情况

在安全性方面，叶定伟教授强调，纳武利尤单抗已经在临床中都积累了大量的用药和不良反应管理的经验，整体安全性十分可靠。CheckMate-901研究中，纳武利尤单抗+化疗和单纯化疗在3-4级不良反应的发生率和类型方面均类似：纳武利尤单抗+化疗组为62%，化疗为52%。两组中最常见的不良反应都是贫血、恶心、中性粒细胞减少等比较典型的化疗不良反应（图4）；也没有发现新的不良反应信号。在因为不良反应导致停药的患者方面，免疫治疗组仅有11%（化疗组8%）。进一步证实纳武利尤单抗+化疗用于mUC的一线治疗整体安全性良好。

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图4.CheckMate-901研究治疗相关不良反应

引领时代：免疫治疗全面助力MDT治疗模式完善

叶定伟教授总结道：“就近年来UC的诊疗发展趋势看，免疫治疗无疑扮演着越来越重要的角色。其中，纳武利尤单抗在这一领域一直扮演着‘先行者’的角色，研究成果从晚期后线的CheckMate-275，到术后辅助治疗的CheckMate-274，再到晚期一线治疗的CheckMate-901都给人留下了深刻印象。就在今年年初，基于CheckMate-274研究，纳武利尤单抗在国内获批用于MIUC患者的辅助治疗，成为目前唯一的UC辅助免疫疗法。

另一方面，多学科诊疗（MDT）模式也是UC治疗发展的大势所趋，而免疫治疗凭借坚实的疗效证据、广泛的人群覆盖，以及良好的药物安全性，相信会在其中扮演越来越重要的角色，助力临床MDT治疗模式的完善，为患者带来更多获益。”