引言：近日，“三受体激动剂”retatrutide针对肥胖治疗的最新2期研究数据于《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF：158.5）重磅发布。

研究显示：每周用药一次，在24周时，retatrutide 12mg组超重/肥胖的非糖尿病受试者体重平均降幅达18.7公斤（17.5%）；在次要终点中，retatrutide 12mg组在48周治疗结束时平均减重幅度达26.2公斤（24.2%）。

Retatrutide——推动减重进入“三受体激动剂”时代？

Retatrutide是胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的三重激动剂肽。Retatrutide的半衰期约为6天，每周用药一次。

与内源性受体配体相比，Retatrutide对人GCG受体和GLP-1受体的作用较弱（分别为0.3和0.4倍），而对人GIP受体的作用较强（8.9倍）。

6个月，平均减重18.7公斤！

本项2期研究是一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在超重/肥胖且伴有体重相关合并症的非2型糖尿病受试者中评估retatrutide在不同剂量和剂量递增方案下的有效性、耐受性和安全性。

研究在美国进行，共纳入338名受试者，受试者以2：1：1：1：1：2：2 的比例随机分配，分别接受retatrutide 1 mg、4 mg（初始剂量为2 mg）、4 mg（初始剂量为 4 mg）、8 mg（初始剂量为 2 mg）、8 mg（初始剂量为 4 mg）、12 mg（初始剂量为 2 mg）或安慰剂每周一次皮下注射给药，治疗持续48周。主要终点是第24周时相较于基线的体重变化百分比；次要终点包括从基线到48周体重变化的百分比（体重减少≥5%，≥10%或≥15%）以及药物安全性。

研究结果显示：

➤24周时，Retatrutide 12mg组体重平均降幅幅度达18.7公斤（17.5%），1 mg组体重平均降低7.2%，4 mg组体重平均降低12.9%，8 mg组体重平均降低17.3%。相比之下，安慰剂组体重平均降低仅为1.6%。

➤48周时，Retatrutide 12mg组体重平均降幅幅度达26.2公斤（24.2%），1 mg组体重平均降低8.7%，4 mg组体重平均降低17.1%，8 mg组体重平均降低22.8%。相比之下，安慰剂组体重平均降低仅为2.1%。

图1 Retatrutide组体重的变化

超六成患者，体重减轻≥10%！

研究结果显示，48周时实现减重目标（≥5%、≥10%和≥15%）的比例：Retatrutide 4 mg组分别为92%、75%和60%；Retatrutide 8 mg组分别为100%、91%、75%；Retatrutide 12 mg组分别为100%、93%和83%。相比之下，安慰剂组分别为27%，9%和2%。

药物安全性良好，以“胃肠道不良反应”为主

在药物安全性方面，Retatrutide组最常见的不良事件是胃肠道相关事件，不良反应呈现出件剂量相关性，大多为轻度至中度，起始剂量（2mg vs. 4mg）组相对较轻。“心率增加”不良反应同样存在剂量依赖性，在24周时达到峰值，此后逐渐下降。

表1 不良反应事件

小结

在这项2期试验中，接受每周一次的Retatrutide治疗，受试者的体重在24周和48周时得到了显著的减轻，治疗效果具有剂量依赖性。该研究结果为3期试验奠定了坚实的基础，未来将进一步探索Retatrutide治疗肥胖的有效性和安全性。

医脉通编译整理自：Jastreboff AM， Kaplan LM， Frías JP， et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity-A Phase 2 Trial. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2023 Aug 10，389（6）：514-526.DOI： 10.1056/NEJMoa2301972， PMID：37366315