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导读

2023年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO-GU）年会于当地时间2023年2月16日至18日在旧金山盛大召开。本次ASCO-GU重磅发布了TALAPRO-2及PROpel两项III期研究的喜人结果，或将改变未来转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一线治疗格局，详情如下。

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TALAPRO-2: Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo(PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC).

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背景：TALAPRO-2（NCT03395197）是首个新型聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）与雄激素受体抑制剂恩扎卢胺联合使用的III期研究。未选择直接或间接参与同源重组修复（HRR）的DNA损伤修复途径基因改变的mCRPC患者，接受他拉唑帕尼+恩扎卢胺或安慰剂（PBO）+恩扎卢胺作为1L治疗方案，以此观察联合方案的疗效和安全性。

方法：研究对象通过既往阿比特龙或多西他赛治疗史及HRR基因改变状态进行风险分层，并按1:1的比例随机分配至试验组及对照组，两组患者分别接受他拉唑帕尼0.5 mg/d（中度肾功能损伤者0.35 md/d）或安慰剂（所有患者均接受恩扎卢胺160 mg/d）治疗。纳入标准：在研究开始时，无症状或轻度症状的mCRPC，ECOG PS≤1，雄激素剥夺治疗进行中且既往未接受生命延长治疗。主要研究终点为根据RECIST 1.1和PCWG3标准定义的、经盲态独立中心评估（BICR）的影像学无进展生存期（rPFS）。

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研究设计

结果：402例患者接受他拉唑帕尼+恩扎卢胺治疗，403例接受安慰剂+恩扎卢胺治疗。在805例患者中，804例（99.9%）患者的HRR相关基因突变检测样本来源于肿瘤组织。基线时两组间患者的一般人口学特征和疾病特征较为平衡。

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一般人口学特征和疾病特征

他拉唑帕尼+恩扎卢胺组的中位rPFS较安慰剂+恩扎卢胺组显著改善（NR vs 21.9；HR=0.63，95%CI 0.51-0.78；P＜0.001）。

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主要研究终点rPFS分析结果

在预设的亚组中，他拉唑帕尼+恩扎卢胺的获益趋势一致。

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亚组分析结果

总生存（OS）数据尚未成熟，30.6%的试验组患者和32.0%的对照组患者死亡，HR为0.89（95%CI 0.69-1.14；P=0.35）支持他拉唑帕尼+恩扎卢胺治疗。

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OS分析结果

次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、PSA应答≥50%及至PSA进展时间等结果均表明他拉唑帕尼+恩扎卢胺组疗效显著优于安慰剂+恩扎卢胺组。

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ORR结果分析

安全性分析结果中，71.9%的试验组患者和40.6%的对照组患者经历了3-4级的治疗紧急不良事件（TEAEs）。试验组中最常见的≥3级TEAEs为贫血、中性粒细胞及血小板减少，而在对照组中为高血压、贫血和疲乏。试验组中因TEAEs导致的停药率为19.1%，对照组中位12.2%。恩扎卢胺在试验组中的停药率为10.8%，而在安慰剂对照组中为11.0%。与安慰剂+恩扎卢胺组相比，他拉唑帕尼+恩扎卢胺组患者出现健康状态/生活质量（GHS/QOL）评分恶化的中位时间显著延长（30.8个月 vs 25.0个月；HR=0.78，95%CI 0.62-0.99；P=0.04）。

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安全性结果分析

结论：无论mCRPC患者的HRR状态如何，他拉唑帕尼+恩扎卢胺在rPFS及其他疗效指标方面均显示出比标准1L治疗方案（恩扎卢胺单药）显著更好的临床获益，同时延迟了GHS/QOL生活质量恶化的时间。该联合疗法未出现新的安全信号，且毒性可控。

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Final overall survival (OS) in PROpel: abiraterone (abi) and olaparib (ola) versus abiraterone and placebo (pbo) as first-line (1L) therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

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背景：PROpel（NCT03732820）达到了主要终点，与安慰剂+阿比特龙相比，阿比特龙+奥拉帕利1L治疗显著延长mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS；HR=0.66，95%CI 0.54-0.81；P＜0.001；数据截止于2021/7/30）。由盲态独立中心审查评估的rPFS敏感性分析与主要分析结果一致。在初次rPFS分析（成熟度28.6% ；HR=0.86，95%CI 0.66-1.12）和随后的中期分析（成熟度40.1% ；HR=0.83，95%CI 0.66-1.03）中观察到阿比特龙+奥拉帕利的OS获益趋势。本次我们报告的是PROpel研究预先设定的OS和安全性的最终分析结果（数据截止于2022/10/12）。

方法：PROpel研究是一项双盲、安慰剂对照试验。共796例患者按1：1随机接受阿比特龙（1000 mg，qd）+奥拉帕利（300 mg，bid）或安慰剂+强的松或泼尼松（5 mg，bid），无论患者是否存在同源重组修复基因突变（HRRm）。主要研究终点为研究者评估的rPFS，OS是关键的次要研究终点。研究者依据肿瘤组织和循环肿瘤DNA检测结果来判断患者的HRRm状态。

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研究设计

结果：796例患者的一般人口学及疾病特征（包括既往多西他赛治疗史、转移部位、症状评分和HRRm状态）总体平衡。在意向治疗（ITT）人群中，阿比特龙+奥拉帕利与安慰剂+阿比特龙的OS获益趋势一致（成熟度47.9%，HR=0.81，95%CI 0.67-1.00，P=0.0544），中位OS分别为42.1个月和34.7个月。

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OS结果分析

在HRRm、非HRRm、BRCAm和非BRCAm亚组中也观察到了同样的趋势，其OS及HR倾向于阿比特龙+奥拉帕利治疗。

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亚组分析结果

在阿比特龙+奥拉帕利组中，最常见的≥3级不良事件是贫血（16.1%）。

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安全性分析结果

结论：在PROpel研究预先设定的最终分析中，与标准治疗方案阿比特龙相比，阿比特龙+奥拉帕利将ITT队列患者的OS延长了至少7个月。42.1个月的中位OS是目前在mCRPC的III期试验中报告的最长值。与rPFS结果一致，在HRRm、非HRRm、BRCAm和非BRCAm亚组中均观察到OS获益趋势，其中BRCAm亚组的获益最明显。未发现新的长期安全信号。这些结果支持在mCRPC的一线治疗中使用阿比特龙+奥拉帕利。

参考资料：

https://conferences.asco.org/gu/abstractsces.asco.org/gu/abstracts.