肾脏除了有最基本的血液清除功能外，还具有合成、释放激素的功能。有学者发现，大部分激素或蛋白质经过肾脏后，其水平显著减少，然而，少部分激素或蛋白质水平却显著升高，其中就包括了睾丸蛋白聚糖-2。镜检发现，睾丸蛋白聚糖-2在人肾脏的肾小球中表达，基因测序表明，睾丸蛋白聚糖-2在足细胞中表达。综合血液、镜检、基因测序的结果，有学者认为睾丸蛋白聚糖-2是肾脏生物合成功能的潜在标志物。有学者提出，肾脏生物合成功能与肾功能密切相关。提示睾丸蛋白聚糖-2或与肾小球滤过率（GFR）、蛋白尿乃至终末期肾脏病（ESKD）的发生风险相关。

2022年10月26日，JASN发表了一项来自美国的研究，该研究发现血液中睾丸蛋白聚糖-2水平与GFR水平和ESKD发生相关，或可作为一项预测工具以评估患者肾功能。

研究设计

研究数据来自于非裔美国肾病和高血压研究（AASK，n = 703）、慢性肾功能不全队列研究（CRIC，n=3196）和社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC，n=4378）。其中，AASK的GFR数据为测量GFR值（mGFR），而CRIC和ARIC研究的GFR数据为估算GFR（eGFR）。

研究的主要结果为ESKD以及CKD进展的综合结果，具体定义为AASK中发生ESKD和/或肌酐浓度翻倍（相当于GFR下降约57%），或CRIC研究和ARIC研究中发生ESKD和/或eGFR下降≥50%。ESKD的标准与美国肾脏数据系统中的标准一致。

研究人员通过Cox比例风险模型研究了血液睾丸蛋白聚糖-2的基线水平与ESKD发生风险的关系。

研究结果

与CRIC和ARIC研究的参与者相比，AASK参与者的平均年龄最低（54.5岁）、女性比例最低（38.6%）、心脏病患病率最高（50.9%），且基线时平均收缩压最高（151.1mmHg）。AASK参与者中无糖尿病患者，而CRIC和ARIC研究的参与者中48.7%和30.0%伴有糖尿病。AASK研究、CRIC研究和ARIC研究平均随访时间分别为7.49年，9.04年和5.23年。ASSK研究患者的基线平均mGFR为45.7ml/min/1.73㎡，CRIC研究的基线平均eGFR为42.8 ml/min/1.73㎡，ARIC研究的基线平均eGFR为65.0 ml/min/1.73㎡。AASK、CRIC和ARIC研究分别有210例（29.9%）、1028例（32.2%）和31例（0.7%）患者进展为ESKD。

研究发现睾丸蛋白聚糖-2水平较高与基线肾功能良好相关。若参照参与者睾丸蛋白聚糖2水平，使用三分位法将参与者分为三组后，在AASK研究中，低、中、高睾丸蛋白聚糖2水平参与者的平均mGFR分别为39.6，46.2和51.3ml/min/1.73㎡；在CRIC研究中，平均eGFR分别为33.0，43.6和51.6ml/min/1.73㎡；在CRIC研究中，平均eGFR分别为55.0，66.7和73.1 ml/min/1.73㎡（P＜0.001）(图1)。

图1 睾丸蛋白2水平与eGFR/mGFR之间的相关性

备注：横坐标为eGFR/mGFR水平，纵坐标为睾丸蛋白2水平

在蛋白尿方面，睾丸蛋白2水平与尿蛋白肌酐比（UPCR）或尿白蛋白肌酐比（UACR）呈反比。在AASK研究中，低、中、高睾丸蛋白聚糖2水平参与者UPCR分别为0.49、0.31和0.18g/g；CRIC研究则为1.40、0.61和0.40g/g。在ARIC研究中，低、中、高睾丸蛋白聚糖2水平参与者UACR分别为0.09、0.03和0.04 g/g（P＜0.001）(图2）。

图2 睾丸蛋白2水平与UACR/UPCR之间的相关性

备注：横坐标为UACR/UPCR水平，纵坐标为睾丸蛋白2水平

在校正年龄、性别、种族、基线eGFR或mGFR以及共病后，AASK研究发现，与睾丸蛋白聚糖-2水平较低的参与者相比，睾丸蛋白聚糖-2水平较高参与者发生ESKD的风险降低16%（HR = 0.84，95% CI，0.72~0.98；P = 0.023）；CRIC研究组患者ESKD的风险降低5%（HR = 0.95,95% CI，0.89~1.02；P = 0.14）；ARIC研究组患者ESKD风险降低达46%（HR = 0.54,95% CI，0.36~0.83；P = 0.0044），三项研究的曲线图可见图3。Meta分析发现，与睾丸蛋白聚糖-2水平较低的参与者相比，睾丸蛋白聚糖-2水平较高参与者发生ESKD的风险降低8%（HR = 0.92,95% CI，0.86~0.98；P = 0.0073）。

图3 睾丸蛋白聚糖-2水平与ESKD发生的曲线图

讨论

睾丸蛋白聚糖-2由SPOCK2编码，是一种分泌型糖蛋白，在机体内广泛表达，大脑、肾上腺、肾、肺、消化道等组织或器官都能发现睾丸蛋白聚糖-2。睾丸蛋白聚糖-2可作用于肺部、神经系统等部位，但最重要的是它可以作用通过足细胞分泌至肾小球基底膜，增加肾小球内皮细胞管的形成和功能，同时增加MMP-2和MMP-9的活性，或可改善肾小球相关功能。

近期2项研究表明，睾丸蛋白聚糖-2和肾功能有密切关联。肾脏动脉血液中的睾丸蛋白聚糖-2水平显著低于肾脏静脉中的血液。此外，在杰克逊心脏研究（n =1928）中，睾丸蛋白聚糖-2水平与eGFR水平显著正相关，而弗雷明汉心脏研究（n = 1621）也发现了类似关联。还有KORA研究，INTERVAL研究等，都证实了睾丸蛋白聚糖-2水平与eGFR的相关性。

由于睾丸蛋白聚糖-2在肾脏的表达仅与足细胞相关，睾丸蛋白聚糖-2或与肾单元和足细胞的数量相关。由于超滤等因素，部分肾单元减少患者的肾脏整体GFR并不会显著下降。因此，睾丸蛋白聚糖-2的变化或先于GFR。目前，睾丸蛋白聚糖-2可判断新生儿肾单位是否较低，有助于预测新生儿未来罹患CKD的风险。

总而言之，睾丸蛋白聚糖-2的前景光明，它或能够提前预测GFR水平以及ESKD的发生风险，并改善CKD筛查，优化CKD患者的监测。

参考文献：

1. Wen D, Zhou L, Zheng Z, et al. Testican-2 is Associated with Reduced Risk of Incident ESKD. J Am Soc Nephrol. 2022 Oct 26:ASN.2022020216.