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导读

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。作为作为肿瘤领域最具有影响力的学术会议之一，本次ESMO大会将有众多肿瘤领域新数据公布。借助第二代测序（NGS）技术，泌尿肿瘤领域的精准医疗在近年来得到了飞速发展，确定关键驱动突变、识别治疗靶点能够帮助临床医生更清楚地了解患者的预后和治疗方向。本届ESMO大会上发布了三项聚焦尿路上皮癌的生物标志物相关中国本土研究，医脉通整理摘要如下，以飨读者。

1.KDM6A突变可作为尿路上皮癌的潜在免疫治疗生物标志物

摘要号：1769P

标题：KDM6A mutation act as a potential immunotherapy biomarker in urothelial carcinoma

研究背景

免疫治疗已广泛应用于尿路上皮癌（UC），但在识别预测性生物标志物以确定最有可能受益的患者方面仍然存在不少挑战。KDM6A是一种组蛋白去甲基化酶，在UC中经常发生突变，但KDM6A突变与免疫治疗之间的潜在联系尚不明确。

研究设计

这项研究包括两个队列。研究者从IMvigor210试验（一项评估阿替利珠单抗对UC疗效的2期试验）中纳入了275例患者，并将患者分为两组：KDM6A野生型组（KDM6A-Wt）和KDM6A突变体组（KDM6A-Mut）。研究者应用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，Wilcoxon检验以确定肿瘤突变负荷（TMB）的差异，卡方检验以分析PD-L1和客观缓解率（ORR）。为了进一步证实KDM6A预测作用，研究者从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中收集了272例III/IV期UC患者的数据，免疫细胞浸润分析工具（CIBERSOER）用于估算这两个队列的免疫细胞比例。

研究结果

在IMvigor210队列中，KDM6A-Mut组患者的总生存期（OS）比KDM6A-Wt组显著延长（mOS：12.85个月 vs 8.05个月，P=0.031，HR=0.62，95%CI 0.41-0.96）。KDM6A-Mut组的TMB水平显著高于KDM6A-Wt组（P=0.033），同时KDM6A-Mut组的ORR更高（P=0.036），但两组PD-L1表达的差异无统计学意义。免疫细胞分析显示，两组间嗜酸性粒细胞（P=0.024）、巨噬细胞M1（P=0.027）、中性粒细胞（P=0.011）、活化的NK细胞（P=0.026）的差异有统计学意义。

在TCGA队列中，KDM6A-Mut组的TMB水平显著升高（P=0.041），两组间嗜酸性粒细胞（P=0.018）、巨噬细胞M1（P=0.017）、记忆B细胞（P=0.002）和活化的树突状细胞（P=0.032）的比例分布不同。

研究结论

这项研究结果显示，携带KDM6A突变的UC患者进行免疫治疗的临床结局较好，提示KDM6A突变可作为UC潜在的免疫治疗生物标志物。未来可在前瞻性试验中验证KDM6A的预测价值，并进一步探索其分子机制。

2.在膀胱癌中，CREBBP突变与免疫检查点抑制剂的疗效之间的关系

摘要号：1774P

标题：Association of CREBBP mutation with favorable outcome with immune checkpoint inhibitors in bladder cancer

研究背景

已知CREB结合蛋白（CREBBP）可以修饰组蛋白和非组蛋白，从而调节染色质的可及性和转录。最近有研究发现CREBBP能够乙酰化参与DNA复制和不同DNA修复过程的关键因子，基于此，研究者对CREBBP突变与膀胱癌中免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效之间的关系进行了探索。

研究设计

研究者对MSKCC队列中215例晚期膀胱癌患者的NGS技术测量结果和免疫治疗数据进行分析，以评估CREBBP突变与ICIs疗效和TMB的关系。TMB被定义为编码区内体细胞非同义突变的总数。研究者还从TCGA数据库收集了413例膀胱癌患者的数据以探讨CREBBP突变与TMB的关系，并通过CIBERSOER分析的RNA数据探讨其潜在的作用机制。

研究结果

在MSKCC队列中，共有13.95%（30/215）的患者存在CREBBP突变。在TCGA队列中，突变率为12.11%（50/413），与MSKCC队列相似。MSKCC队列中CREBBP突变组的TMB水平显著高于CREBBP野生型组[中位数（IQR）：15.72（12.27-36.40） vs 7.02（4.92-14.04），P<0.001]。在TCGA队列中，尽管差异无统计学意义，但CREBBP突变组仍表现出更高的TMB水平[中位数（IQR）：6.00（3.74-8.66） vs 4.54（2.52-8.20），P=0.077]。与野生型组相比，突变组OS显著延长（HR：0.42，95%CI 0.21-0.88，P=0.017）。Cox比例风险回归分析显示，调整了混杂因素后，CREBBP突变组与更长的OS显著相关（HR：0.43，95%CI 0.20-0.92，P=0.030）。但CIBERSOER分析结果未观察到免疫细胞浸润的显著差异。

研究结论

总而言之，CREBBP突变与ICIs疗效密切相关。未来还需在更多的基础性研究和前瞻性试验中进一步验证CREBBP的预测价值。

3.台湾不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的生存结局和FGFR变异

摘要号：1776P

标题：Treatment outcomes and FGFR alterations in unresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer in Taiwan

研究背景

生物标志物，如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和PD-L1已被纳入转移性尿路上皮癌（mUC）的标准治疗方案。但目前仍缺乏台湾地区mUC患者的FGFR变异率和癌症负担的相关数据，在mUC中FGFR变异和PD-L1表达之间的相关性研究较少。

研究设计

这项回顾性、多中心、非干预性研究旨在评估2015-2019年不可切除的局部晚期或mUC患者的肿瘤生物标志物与临床结局之间的关系，终点指标包括ORR、无进展生存期（PFS）和OS。研究者采用FGFR RGQ RT-PCR试剂盒检测FGFR变异，采用DAKO 22C3试剂盒的联合阳性评分（CPS）检测PD-L1表达。

研究结果

196例患者的中位年龄为71岁，男性占62%，其中超过1/3的患者为III/IV期肿瘤。在13例（6.6%）患者中检测到FGFR变异，记为FGFR（+）：5例患者FGFR3易位，8例患者FGFR3突变。PD-L1 CPS评分≥10的患者在FGFR（+）患者中占15%（2/13），而在FGFR（-）患者中为32%（58/182）。在CPS评分＜5时，FGFR变异与PD-L1表达呈负相关。

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图1 mUC中FGFR变异与PD-L1表达

接受了任何一线治疗的mUC患者ORR为12.2%（95%CI 8.01-17.67），FGFR（+）患者的ORR为7.7%（95%CI 0.19-36.03），FGFR（-）患者为12.6%（95%CI 8.14-18.26）。一线治疗患者的中位PFS和OS分别为3.58个月（95%CI 2.92-4.60）和7.39个月（95%CI 5.95-8.34），二线治疗患者的中位PFS和OS分别为2.3个月（95%CI 1.45-3.32）和5.03个月（95%CI 3.55-7.06）。无论FGFR是否变异，患者生存结局相似。

研究结论

这项研究结果显示，在台湾mUC患者中FGFR变异与生存结局无显著联系。在基于生物标志物谱开展患者的个性化治疗时，可以考虑FGFR变异和PD-L1表达之间的负相关关系。

参考来源：https://www.esmo.org/meetings/esmo-congress-2022