导语

多发性骨髓瘤（ＭＭ）是一种单克隆性浆细胞异常增殖的血液系统恶性肿瘤，其发病率逐年增高，多见于老年患者^[1]。肾功能损害（RI）是MM的常见并发症，也是MM主要的死亡原因之一。近年来，随着蛋白酶体抑制剂(PI) 、免疫调节剂(IMiD) 、自体造血干细胞移植(ASCT)等的广泛应用，MM伴RI患者的预后得以改善，但仍有患者对上述治疗耐药或无法耐受相关的不良反应^[2,3]，且国内尚缺乏规范、系统的MM伴RI治疗方案^[4]。因此，寻求安全、有效的新治疗方案对于MM伴RI患者至关重要。

塞利尼索作为全球首个口服选择性核输出蛋白抑制剂，已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于复发难治性MM（R/R MM）。既往已有多项研究表明塞利尼索治疗R/R MM患者有较好的临床获益，但其对于R/R MM伴RI患者的疗效和安全性数据较少。近日，在欧洲血液学年会（EHA）官网和中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议中分别公布了一篇塞利尼索治疗R/R MM伴RI患者的研究数据^[^5]。本期特邀北京朝阳医院高文教授对这两项研究的数据进行解读，同时邀请了北京协和医院李剑教授进行点评，以飨读者。

640 (13).png

图片来源于官网（https: //library. ehaweb. org/eha/2023/eha2023-congress/387218/ohad.bentur. real-world. safety. and. effectiveness. of.selinexorbased. regimens. in. html? f=listing %3D0% 2Abrowseby% 3D8% 2Asortby% 3D1% 2Asearch% 3Dpb2106 ）

以下内容由高文教授进行解读：

摘要号：PB2106

塞利尼索治疗R/R MM伴透析依赖性RI患者的安全性和有效性：真实世界研究

研究背景和方法

RI在MM患者中发生率较高，且通常会随着疾病的进展而恶化，进而限制了需通过肾脏代谢或有潜在肾毒性的药物使用。BOSTON研究中，R/R MM伴RI亚组分析显示：与每周两次硼替佐米+地塞米松（Vd）治疗方案相比，每周一次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）治疗方案可提高患者的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR），并且耐受性良好。然而，塞利尼索在血液透析（HD）依赖性患者中的安全性尚不清楚。本研究回顾性分析了15例接受过塞利尼索治疗的R/R MM伴透析依赖性RI患者的数据。所有患者均建议接受两联止吐药预防。

研究结果

86.7%（13/15）的患者既往接受过三种药物（TCT）治疗，66.7%（10/15）的患者既往接受过五种药物（PT）治疗（表1）。

所有患者的中位治疗持续时间为4.1个月，在TCT MM和PT MM中分别为4.3和4.8个月。在XVd、XPd或XKd组中，患者ORR为37.5%，其中包括1例非常好的部分缓解，TCT MM患者ORR为42.9%，PT MM患者ORR为60%。在Xd组中，患者ORR为42.9%，TCT MM患者ORR为50%，PT MM患者ORR为60%。全组患者中位PFS为4.3个月，TCT MM患者为4.8个月，PT MM患者为5.2个月（表1）。

不良事件包括血小板减少症（33.3%）、恶心（20.0%）和疲劳（20.0%）。未报告心脏不良事件、液体超负荷、电解质异常或尿毒症恶化事件。无因治疗毒性而导致死亡的事件。

表1 塞利尼索治疗方案及疗效

Anti-CD38 mAb：抗CD38单克隆抗体；Xd：塞利尼索+地塞米松（80mg/每周两次）；XVd：塞利尼索（80mg/每周一次）+硼替佐米+地塞米松；XPd：塞利尼索（60mg/每周一次）+泊马度胺+地塞米松；XKd：塞利尼索（80mg/每周一次）+卡非佐米+地塞米松；ORR：总缓解率；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；NE：未估计

总结

这项来自真实世界研究结果表明，对于R/R MM伴HD依赖性RI的患者，塞利尼索方案是有效且安全、可耐受的，未出现新的安全性信号。

此外，近期在中华医学会第二次全国浆细胞疾病学术会议中，李剑教授和高文教授也公布了一项塞利尼索联合治疗对于新诊断MM（NDMM）伴RI患者疗效和安全性的研究。

塞利尼索、硼替佐米、泊马度胺及地塞米松（XVPd）治疗继发肾功能不全NDMM有效性和安全性--一项前瞻性、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验

研究目的和方法

评价XVPd治疗合并肾功能不全NDMM患者的有效性和安全性。研究预计纳入62例受试者，目前入组18例，中位疗程：2个疗程（1-4疗程），分别有7例患者完成1个疗程、3例完成2个疗程、6例完成3个疗程、2例完成4个疗程。主要研究终点: 3个月肾脏总缓解率（≥微小缓解[MR]）。次要研究终点: 3个月肾脏主要缓解率（≥PR）、6个月及12个月肾脏总缓解率; 血液学总缓解率、血液学VGPR及以上缓解率。

研究结果

患者年龄为50-80岁（中位59岁），基线血肌酐为103-1504 umol/L（中位392umol/L），基线评估的肾小球滤过率（eGFR）为2.67-39.3 ml/min（中位15.7ml/min），细胞遗传高危患者47%。

截至2023年3月，在可评估疗效的15例患者中，血液学ORR为80.0%，CR、VGPR、PR率均为26.7%，SD率为20%（图1）。

截至2023年3月，在可评估疗效的17例患者中，肾脏ORR为70.6%， CR率为23.5%，PR率为11.8%，MR率为35.3%，NR率为29.4%（图2）。

目前XPVd方案治疗继发肾功能不全NDMM患者的前瞻性、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验仍在进行中，若有患者推荐可联系首都医科大学附属北京朝阳医院血液科高文教授。

李剑教授点评

肾损伤是MM常见的继发性损害脏器之一^[4]。MM患者的肾损伤起病隐匿，不仅在临床中容易漏诊误诊，而且存在死亡率较高、生存期较短等问题^[3]。因此，进一步探索提高患者生存率、延长患者生存期的治疗方案至关重要。

塞利尼索是一种口服的核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，可与 XPO1结构中的货物结合口袋 Cys528位点结合，可逆性阻断 XPO1的活性^[6]。既往已有多项研究表明塞利尼索对于R/R MM患者有较好的临床获益，但其针对R/R MM伴RI患者的疗效和安全性研究较少。EHA官网上公布的这篇真实世界研究，探索了多个基于塞利尼索的联合治疗方案对于R/R MM伴透析依赖性RI患者的疗效和安全性，结果显示均取得了较好的ORR。其中，经过塞利尼索三药联合方案XVd、XPd或XKd治疗的患者，PFS得以延长，且安全性可控。

我们开展的这项关于“XVPd方案治疗继发肾功能不全NDMM有效性和安全性”的研究是参考项目组前期硼替佐米+泊马度胺+地塞米松（VPd）治疗NDMM伴RI患者的研究结果。NDMM伴RI患者在应用VPd治疗后，3个月时肾脏ORR为75.4%，基于此，在VPd方案中加入塞利尼索希望能进一步提高肾脏缓解率。入组患者中位年龄为59岁，基线血肌酐中位值为392umol/L，基线eGFR中位值为15.7ml/min，且47%的患者具有细胞遗传高危因素，这些均提示患者基线情况差。本研究预计纳入62例受试者，目前入组了18例，汇总已有数据，血液学ORR为80.0%，肾脏ORR为70.6%，效果显著。本研究后续将在更多受试者中进一步探索XVPd方案治疗NDMM伴RI患者的有效性和安全性。

综上两篇研究，塞利尼索联合治疗可为伴RI的MM患者带来临床获益。在伴RI的MM患者治疗的临床实践中，值得进一步尝试基于塞利尼索的联合治疗。

640 (11).png

李剑教授

北京协和医院血液内科主任医师、博士生导师、副主任

中华医学会血液学分会委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

北京医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中华血液学杂志编委

微信图片_20230628181219.jpg

高文教授

北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导

中华医学会血液专业委员会北京分会委员

中华医学会血液专业委员会北京分会青年委员会副主任委员

亚洲骨髓瘤网委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华血液学杂志通讯编委

目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗

主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金