前言

2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月1日-3日在新加坡盛大召开。此次会议中度伐利尤单抗联合依托泊苷和顺铂或卡铂（EP）一线治疗中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的ORIENTAL研究最终结果和亚组分析数据公布1，引发热烈关注。医脉通特邀该研究的Leading PI吉林省肿瘤医院程颖教授对研究结果进行解读与点评，并展望度伐利尤单抗在ES-SCLC治疗中的未来发展方向。

专家简介

无惧真实世界考验，
度伐利尤单抗治疗中国ES-SCLC患者
疗效与安全性并重

ORIENTAL研究是一项多中心、开放标签、单臂、IIIb期研究，在中国32家中心纳入166例未经治疗的ES-SCLC患者，接受度伐利尤单抗+EP治疗4-6个周期，此后接续接受度伐利尤单抗单药治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究的主要终点为免疫介导的不良事件（imAEs）、≥3级AE的发生率；次要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和任意原因导致的AEs发生率。

图1. ORIENTAL研究设计

截至数据截止日期（2023年3月31日）时，共计165例患者接受治疗。患者的中位年龄为 65.1岁（范围42.6-81.5），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为1分和2分的患者分别占73.9%、3.6%，93.9%的患者美国癌症联合委员会（AJCC）分期达IV期，并且分别有12.7%、26.7%的患者基线时即伴有脑转移及肝转移。

结果显示，度伐利尤单抗联合EP治疗的安全性特征与CASPIAN研究一致。最常见的imAEs（发生率≥5%）为甲状腺功能亢进和减退（均为6.1%），为1-2级。最常见的≥3级AEs为贫血（16.4%）、骨髓抑制（8.5%）和血小板计数降低（6.7%）。

表1. 安全性分析结果

疗效方面，度伐利尤单抗联合EP治疗的中位PFS为6.3个月（95%CI 5.6-6.5），中位OS为14.8个月（95%CI 13.2-16.0）。ORR达76.4%（95%CI 69.1-82.6），DCR达89.1%（95%CI 83.3-93.4），其中1.8%的患者实现完全缓解，74.5%的患者实现部分缓解。中位DoR为5.1个月（95%CI 4.7-5.7）。

图2. PFS（上）和OS（下）K-M曲线

此外，亚组分析显示，大多数亚组（包括EP治疗＞4周期）的中位OS与总体人群一致。

表2. OS亚组分析

作为目前纳入最大样本中国ES-SCLC人群的真实世界研究，ORIENTAL研究最终结果显示，度伐利尤单抗联合EP治疗有效且耐受性良好，进一步支持其作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗方案。

专家点评

破局新生，众望所归，CASPIAN研究惊艳成果奠定度伐利尤单抗获批基础

SCLC是恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，属于肺癌的未分化型，约占所有肺癌的15%。初诊时约60%-70%的SCLC患者已进入广泛期（ES-SCLC），5年生存率仅约3%²。在长达30余年的时间中，SCLC的临床治疗策略以化疗和放疗为主，但患者的生存情况改善并不明显。1981至2008年所有ES-SCLC的III期临床数据显示，患者的生存时间每年仅提高了0.63天³,⁴。

近年来免疫治疗在ES-SCLC领域展开了大量的探索，守得云开见月明，2019年评估度伐利尤单抗联合EP方案治疗ES-SCLC疗效和安全性的CASPIAN研究达到OS主要终点，于当年先后荣登世界肺癌大会和国际权威期刊《柳叶刀》杂志，结束了ES-SCLC患者近30年治疗停滞不前的现状。此后，2021年ESMO大会中CASPIAN研究3年OS结果更新，进一步证实了度伐利尤单抗的强劲实力，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的死亡风险降低了29%（HR 0.71；95%CI 0.60-0.86；P=0.0003），患者的中位OS为12.9个月，而单独化疗组为10.5个月；此外两组的2年、3年OS率分为22.9% vs. 13.9%和17.6% vs. 5.8%。值得注意的是，CASPIAN研究在中国纳入了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明中国队列与全球队列获益趋势一致⁵。

正是凭借CASPIAN研究亮眼结果，2021年度伐利尤单抗联合EP用于ES-SCLC一线治疗的适应证正式在中国获批，为我国患者带来了治疗新选择。同时随着临床实践经验的不断积累和循证医学证据的不断更新，度伐利尤单抗在指南中的推荐级别也不断提升，2023中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南中，推荐将度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗作为ES-SCLC患者的一线优选治疗方案（I级推荐）⁶。

砥砺前行，勇攀高峰，ORIENTAL研究力证度伐利尤单抗中国人群治疗获益

尽管度伐利尤单抗治疗中国ES-SCLC人群的获益已获得数据和指南的双重支持，但为了进一步指导真实临床实践中度伐利尤单抗的应用，我国学者开展了ORIENTAL研究。该研究100%入组中国人群，是迄今为止在最大样本量的中国ES-SCLC人群中评估度伐利尤单抗联合化疗疗效和安全性的临床试验。研究中纳入的患者大多为IV期，患者的体能状态较差，且分别有12.7%、26.7%的患者伴有脑及肝转移，无疑进一步增加了治疗的难度。

令人振奋的是，度伐利尤单抗联合EP治疗仍取得了卓越的结果，实现了疗效和安全性“两手都抓，两手都硬”。值得注意的是，此次ORIENTAL研究的中位OS在数值上甚至更优于CASPIAN全球人群数据（14.8 vs. 12.9个月），分别有近80%和90%的患者实现客观缓解及疾病控制，在中国人群中展现出更优的长期生存获益趋势，进一步夯实了度伐利尤单抗联合EP方案的一线治疗地位。期待未来这一治疗方案能够进入医保药品目录，减轻患者治疗负担，提高临床可及性，造福更多ES-SCLC患者。