自身免疫性血管炎是一种全身免疫性疾病，常常会对肾脏造成影响。根据Chapel Hill 共识的标准命名法（2012），该疾病可以细分为小血管炎、中血管炎和大血管炎。与其他类型相比，小血管炎与肾内科的联系更为紧密，抗肾小球基底膜（GBM）病和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）都是小血管炎的代表。然而，由于上述疾病的发病因素复杂，个体差异较大，进展可能隐匿且迅速，因此对于准确评估患者的预后带来了挑战。

2023年6月15日，来自英国皇家自由医院的Alan Salama教授在第60届欧洲肾脏协会大会（ERA）上，介绍了如何准确评估AAV患者的预后。他通过一个具体病例向与会者展示了该疾病的常见临床症状。

病例简介

患者，男，52岁。主诉：近3个月内出现听力下降、体重减轻、肌痛、足部麻木。近期右小腿疼痛，伴随甲床片状出血（图1）。体格检查：双侧小腿深静脉血栓。实验室检查：血清肌酐升高96 mcmol/L、血红蛋白水平115g/dL、C反应蛋白（CRP）为34 mg/L、PR3-ANCA＞177 IU/L。开始免疫抑制治疗后，患者出现咯血和皮疹，紧接着出现少尿、大量血尿和无尿。

图1 患者甲床片状出血

图2 患者胸部X光检查结果

此时，应怀疑患者为ANCA-AAV。

肾脏受累与AAV

首先，肾脏受累在AAV中非常常见。以ANCA-AAV为例，它是急性肾损伤（AKI）出现的常见原因，占30%以上。不仅如此，肉芽肿性血管炎（GPA）也常常导致肾脏受累，一项研究表明，在刚确诊GPA的患者中，54%的患者出现肾脏受累（5%需要血液透析），而随访完成（＞5年）后，70%的患者出现肾脏受累，且11%的患者需要血液透析。

其次，在AAV患者中，不理想的肾脏结局占多数。在一项为期5年的ANCA-AAV回顾性研究中，246例AAV合并肾脏受累的患者平均血清肌酐值为342 μmol/L。5年内，28%的患者进展为终末期肾脏病（ESRD），其中47%死亡。另一项纳入了524例AAV、随访1年的回顾性研究表明，11.3%的AAV患者进展至ESRD，其中39%死亡。这些研究均表明，死亡率的增加与年龄、基线肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、脓毒症以及感染相关。此外，在这项研究的亚组分析中，显微镜下多血管炎（MPA）患者的肾脏功能（eGFR、尿蛋白）和预后（ESRD发生率）显著劣于GPA。

评估AAV肾脏受累的3项法宝

为了准确评估AAV疾病的预后，应该从至少三个方面进行考虑，包括肌酐水平、与炎症相关的生物标志物以及病理分型。这些指标的综合分析可以提供更全面的预后评估。

01.血清肌酐水平

血清肌酐水平是肾内科医生的老朋友，也是较为直接反应患者肾功能的生物标志物。有2项重要研究证明，血清肌酐水平与AAV患者的预后密切相关。

①这是一项回顾性研究，收集了从1985到2009年554例AAV患者的资料，研究终点为ESRD、死亡和疾病复发。33%的患者发展为ESRD，其中，随访第1年内的发生风险最高。25%的患者疾病复发。数据汇总分析后发现，肌酐水平是唯一能够预测ESRD发生的因素，HR = 1.11（95% CI，1.04~1.18；P = 0.002）。

②这是一项单中心的回顾性研究，纳入了563例AAV患者的研究，研究表明，随着时间的推移，患者的1年生存率和5年生存率均有显著改善（P ＜ 0.001），与之相对应的是，血清肌酐水平出现显著下降（P ＜ 0.001；表1）。

表1 单中心研究的研究结果

上述证据表明，降低血清肌酐水平，延缓肾功能下降是有利于患者的最终预后。有3点因素可能导致患者肾功能下降，医生应引起重视，它们分别是①进行性非炎性因素（如高血压）；②肾脏疾病复发；③其他损害，如感染、药物和AKI。

02.与炎症相关的生物标志物

事实上，炎症在肾脏疾病中扮演了非常重要的角色。CRIC研究证实，慢性肾脏病（CKD）的本质是炎症。该研究纳入了3430例为未合并糖尿病的CKD患者，主要终点为ESRD或eGFR降低＞50%，其中899例患者发生主要终点事件。分析后发现，CKD进展的相关独立风险因素包含血清白介素（IL）-6、抑制炎症相关细胞因子（TNE）、IL-1、纤维蛋白原升高以及血清白蛋白降低。对于AAV患者而言，其炎症相关生物标志物水平与患者肾功密切相关，可以预测疾病进展。

然而，在临床实践中，如何监测肾脏炎症却是一个挑战。医生应当知晓，疾病的缓解，特别是肌酐水平下降，eGFR上升不意味着体内炎症指标的缓解。临床急需一系列新的生物标志物，以及时反映AAV患者肾脏的炎症水平。值得注意的是，下述生物标志物与AAV患者的肾脏炎症水平的相关性较高，可能是未来临床实践中重要生物标志物。

·尿CD163是活动性肾小球肾炎的生物标志物；

·ANCA作为肾脏复发的标志，其水平升高对疾病复发有显著提示意义；

·尿淋巴细胞CD4的细胞数量与eGFR下降和蛋白尿增加相关；

·钙保护素升高预示PR3-ANCA的早期复发。

03.病理分型

在AAV和肾小球肾炎患者中，病理分型与患者的预后密切相关。在AAV患者中，常见2种肾小球病变，分别为新月体和硬化（图3）。而根据肾活检结果，可将患者分为硬化型（≥50%的肾小球硬化）、局部病变型（≥50%的肾小球正常）、新月型（≥50%的肾小球为新月体病变）以及混合型（不属于硬化型、局部病变型和新月形）。研究发现，局部病变型患者发生ESRD的风险最低，其次为新月型和混合型，硬化型患者发生ESRD的风险最高。

图3 AAV患者肾小球病变示例

备注：A、B、C为常见的正常肾小球；D、E、F、G为常见的新月体病变肾小球;H、I、J、K为常见的肾小球硬化。

病例回顾与总结

在最后，Alan Salama教授回到了开头的病例。他介绍到，在确诊患者为ANCA-AAV后，便立即开始保护患者的肾功能，对其肾内、肾外因素进行干预。然而，患者的ANCA水平反复增高，导致只能多次起始-停用利妥昔单抗，以维持ANCA在较低的水平（这是AAV常见的治疗方案，即根据患者生物标志物水平调整治疗方案）。最后，医护团队成功将患者的肌酐降低了99mcmol/L，CRP出现显著下降（图4），患者的eGFR升至99ml/min/1.73㎡。

图4 患者的肌酐与CRP变化曲线图

备注：黑线为肌酐，红线为CRP

总的来说，Alan Salama教授认为，对于AAV患者而言，早期诊断和干预有助于改善AAV患者预后，降低炎症水平是干预的核心。其次，医生需要更好的生物标志物以预测疾病复发，防止ESRD的发生。预测工具可以帮助大部分患者，但对于依从性较低的患者，可能准确性较低（目前的数据主要来自于依从性较高或接受治疗的患者）。