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编者按

雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的标准和基石治疗，历史悠久，应用广泛。但也存在因患者特征或药物特性而导致的ADT治疗结果的差异。了解这些不同的特性，有助于优化药物选择及进行预后评估。2023年ASCO-GU年会报道了不同ADT药物的特性以及肿瘤基因表达谱和肠道微生物对患者药物选择及ADT治疗结果的影响，本期“益腺学院”特邀上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科董柏君教授，对相关进展进行解读，并分享其专业见解。

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Abs 94-根据前列腺癌患者对ADT关键特性的偏好确定患者亚组^[1]

研究背景

ADT是晚期前列腺癌的标准治疗，但其在给药方式、睾酮水平突升、睾酮恢复时间、不良事件谱和治疗费用方面均存在差异。但有关患者如何评估ADT特性的数据有限，本研究确定了对ADT关键特性存在不同偏好的患者亚组。

研究方法

本研究是一项美国的横断面调查研究，通过医疗保健研究小组招募了年龄＞40岁、过去3年内有医保的前列腺癌患者。确保既往使用/未使用过ADT的患者数大致相等。通过离散选择试验评估对ADT特性的偏好，在一系列的选择任务中分别为患者展示两种具有不同特性的ADT方案，并要求其选择更偏好的一种。采用层次贝叶斯模型计算偏好权重，并根据偏好权重由最高到最低之间的差异计算每个特性的相对重要性（RI），标准化至总和为100%。Rl值越高代表该特性对治疗选择的影响越大。采用潜在类别分析（LCA）确定具有相似ADT偏好的患者亚组。

研究结果

共纳入304例患者，平均年龄64.4±7.2岁，平均病程5.4±4.8年，55.3%的患者为器官局限性疾病，49.0%的患者既往使用过ADT。

LCA确定了四个亚组（详见图1和图2）：

组1：倾向于对性功能影响小和睾酮恢复快

组2：倾向于ADT注射频率低、睾酮恢复慢和自费（out-of-pocket, OOP）成本低

组3：倾向于每日一次口服的ADT

组4：倾向于自费成本低

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图1根据LCA确定的各亚组的平均特性偏好权重

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图2 根据LCA确定的不同亚组的平均特性RI

不同亚组的人口统计特征包括：组1和组3中超过一半的患者<65岁，组1主要包括预计性需求活跃的患者。组2和组4主要包括≥65岁的患者（分别为57.6%和63%），且大多有医保（分别为50.8%和62.0%）。既往是否使用过ADT在各亚组间无显著差异（p=0.622），详见表1。

表1 不同亚组的RI和人口统计特征

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研究结论

在选择前列腺癌治疗方案时，年轻、性活跃的患者会考虑对性功能的潜在影响，而对于性需求不活跃的年轻患者，给药负担是其选择治疗方式时最重要的因素。一些老年患者将多种特性视为重要选择因素，包括给药方式和睾酮恢复时间，而有医保的老年患者则对自费成本高度敏感。总之，ADT特性对不同患者往往有不同程度的影响，临床医生在与患者共同制定前列腺癌治疗方案时应充分考虑这些情况。

董柏君教授点评：

ADT是转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的基础疗法，其有效性和安全性得到业界充分认可。在此背景下，怎样才能针对不同疾病阶段、不同需求的患者予以最优的ADT治疗方案，显得尤为重要。总体而言，临床医生在选择药物方案时，必须从药物有效性、安全性、经济性、便利性、对患者生活质量的影响五方面来综合考虑。从这项真实世界研究可以看出，患者在选择ADT治疗方案时对其不同特性的偏好有所不同，比如年轻、性活跃的患者会考虑对性功能的潜在影响，有医保的老年患者则对自费成本高度敏感。

若从单纯疾病治疗的角度来看，同类ADT药物的疗效、安全性差异不大。所以，目前我们越来越重视患者基于实际情况的偏好来做出选择，即结合患者自身情况给予个体化治疗。我们会优先考虑以下因素：第一是患者伴随的疾病，比如是否有骨质疏松、凝血功能障碍等情况；第二是给药途径，瘦弱的患者往往应优先选择肌肉注射；第三是给药频次，ADT药物主要有1、3月剂型，以及未来会推出的6月剂型，目前使用3月剂型可相对减少患者就诊和注射次数，从而增加患者的依从性和便利性。尽管ADT是前列腺癌的一线治疗方案，但基于此项研究，我们临床医生更应该结合患者自身实际情况，推荐最合适的药物方案。

Abs 234-接受强化ADT治疗达到和未达到最佳PSA应答的mCSPC患者的肿瘤转录组分析^[2]

研究背景

已有研究显示接受强化ADT（即联合雄激素受体靶向治疗[ARAT]，i-ADT）治疗且达到PSA最低值≤0.2ng/mL（PSA-L）的mCSPC患者的总生存期（OS）显著优于PSA最低值＞0.2ng/mL（PSA-H）的患者（Chi AUA 2021, Saad ASCO 2022）。基线肿瘤基因表达特征可为治疗应答和疾病进展的生物学进程提供全面的图景。本研究旨在探索接受i-ADT后PSA-L和PSA-H的患者的肿瘤基因表达谱是否存在差异。

研究方法

回顾性分析接受i-ADT治疗且在治疗前的初始活检中收集了可进行RNAseq分析的样本的mCSPC患者。根据患者在治疗期间任意时间PSA最低值是否达到≤0.2ng/mL，将患者分为PSA-L组和PSA-H组。使用DEseq2分析两组间基因表达的差异，并对这些结果进行基因集富集分析（GSEA），以确定每个队列中富集的通路。

研究结果

共纳入78例患者， PSA-L 55例， PSA-H 23例，中位年龄65岁，中位基线PSA水平23.3ng/mL，约73% Gleason 评分＞8。与PSA-H的患者相比，PSA-L患者的TNF-α 信号、雄激素反应和雌激素反应通路上调，凝血和上皮-间质转化通路下调，详见表2。

表2 PSA-L组相对PSA-H组的GSEA评分

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*NES阳性=PSA-L患者上调，NES阴性=PSA-L患者下调。

研究结论

接受i-ADT而未到达最佳PSA应答的mCSPC患者具有不同的基线肿瘤特征，如AR、TNF-α通路上调和上皮-间质转化和凝血通路下调，而这些通路与血管生成增加、粘附性和侵袭性有关。如经过外部验证，这些数据可能有助于识别对i-ADT应答不佳的患者，从而促进个体化用药和预后预测。

董柏君教授点评：

该研究得出了较为有意义的结果，提示我们在接受i-ADT而未达到最佳PSA应答的患者，可能存在特殊通路的改变，从而为预后提供参考。然而，对于肿瘤转录组分析的临床落实，存在一些问题。一是该研究的PSA标准以0.2ng/mL为界值，仍需进行探讨；二是该研究方法的临床可实施性不强。

PARP抑制剂的上市标志着我国前列腺癌进入精准医学时代，对转移性前列腺癌患者进行基因检测已被纳入指南推荐。但基因检测在临床中未得到大规模推广，其中一个原因是因为检测流程的标准、检测结果的解读、靶向治疗药物的使用时机等问题值得商榷。雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌重要的分子信号通路，ADT针对AR信号通路的疗效较好，因此，在ADT治疗之前进行基因检测，还是在ADT疗效不佳后再进行基因检测，这一时机存在争议。

在我们临床实践中，会对患者的临床特征进行分析。内脏转移、高瘤负荷、高Gleason评分的患者，可能容易发生ADT抵抗，对于这类患者主张在ADT治疗前进行基因检测，检测出靶向基因的几率较高，同时对患者的预后更有预测价值。当患者由于经济原因不接受基因检测时，可对患者进行i-ADT，这是一种诊断性治疗，可通过PSA的应答反应和影像学的改变，判断患者是否有必要进行基因分析。

关于基因分析未来的发展方向，需要解决如下两个问题：一是基因检测样本的采取、panel的制定、结果的解读、后续治疗方案的调整等问题；二是检测时如何更好的发挥蛋白质组的功能，使之转化成临床实践的工具，从而促进精准医学的发展。

Abs 213-全面分析肠道微生物和以ADT为基础的治疗在mCSPC和mCRPC患者中治疗结果的关系^[3]

研究背景

近期研究表明，肠道微生物与前列腺癌小鼠模型中ADT的耐药有关，但尚无其与前列腺癌治疗结果之间关系的数据。本研究对日本全国基因组筛查项目（MONSTAR-SCREEN 1）中mCSPC和mCRPC患者的肠道微生物与治疗结果之间的关系进行了全面分析。

研究方法

在治疗开始前，对73例mCSPC和83例mCRPC患者的粪便DNA进行了16S rRNA基因测序分析。采用Wilcoxon-Mann-Whitney检验或Fisher检验比较微生物数据，前瞻性收集并采用Kaplan-Meier法评估以ADT为基础的治疗的生存情况和疗效，采用log-rank检验比较不同组的生存情况。

研究结果

mCSPC和mCRPC患者的中位随访时间分别为23.3个月（5.5-34.1个月）和 21.9个月（2.5-32.4个月）。在mCSPC和mCRPC患者中分别有38.3%（28/73）和53.0%（44/83）出现治疗失败。与mCSPC患者相比，mCRPC患者的粪便样本中观察到更多的克雷伯菌和肠杆菌，而mCSPC患者的粪便样本中阿克曼菌和双歧杆菌较mCRPC患者更多，详见图3。既往使用和治疗时同时使用抗生素不影响扩增子序列变异体（ASV）的多样性、KEGG orthology和代谢途径。抗生素也不影响mCRPC（HR:0.81, 95%CI: 0.36-1.78）和mCSPC（HR:1.35, 95%CI: 0.55-3.34）患者的至治疗失败时间（TTF）。与mCSPC患者相比，mCRPC患者具有更多样化的KEGG orthology（p=0.0009），两组患者的ASV （p=0.77）和代谢途径（p=0.35）无统计学差异。

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图3 两组患者的微生物差异

在mCRPC和mCSPC患者中，高ASV倾向于与较长的TTF相关，详见表3。具有高AVS的mCRPC患者的PSA无进展生存期（PSA-PFS）较低AVS患者显著延长，详见图4。

表3 不同肠道微生物特征的患者的至治疗失败时间

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图4 不同肠道微生物特征的mCRPC患者的PSA-PFS

研究结论

该研究显示，mCSPC与mCRPC患者的微生物状态存在差异，而这些差异和多样性可能影响前列腺癌以ADT为基础的治疗的结果。

董柏君教授点评：

该研究阐述了前列腺癌疾病发展的机制，mCSPC和mCRPC的肠道微生物存在显著差异。但对于肠道微生物能否作为前列腺癌ADT治疗的预测标志物，需要看后续的临床研究成果。患者临床特征和病理特征是最常用的预测预后的因素，结合上一篇研究中对肿瘤转录组的分析，新的预测标志物是研究人员的关注热点。基因转录组、蛋白质组、表观遗传特征等，都可以预测治疗方案的疗效、治疗时长以及对OS的影响。

本次研究显示，肠道微生物可能与前列腺癌的治疗有关，这提示我们，有越来越多的研究关注微环境对肿瘤的影响。此外，免疫治疗是近年来肿瘤治疗的热点，可通过抑制肿瘤细胞的“免疫逃逸”，激活免疫系统杀灭肿瘤细胞，因此机体的免疫特征能否预测疗效也受到极大关注。

肿瘤的个体化治疗发展迅速，我们希望通过肿瘤分子特征、免疫特征、肠道微生物等多个预测标志物，实现多维度的分析，从而让患者真正实现个体化治疗。同时，未来将有更多的预测标志物出现，包括肿瘤组织水平，以及液态活检水平等，从而对前列腺癌的治疗产生积极影响。

总结

前列腺癌的诊疗已进入精准医学时代，而传统的ADT治疗仍是中流砥柱，不可替代。ADT药物的优化选择以及探索有助于ADT疗效预测和个体化治疗的标志物成为了当前ADT相关研究和临床实践的重点之一。我们期待未来更多的研究和实践为前列腺诊疗新时代下ADT的应用带来更多启示和指导，使更多的患者获益。

参考文献：

[1] Sean P. Collins et al. Identifying prostate cancer patient subgroups based on their preferences for key attributes of androgen deprivation therapies. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 94).

[2] Vinay Mathew Thomas et al. Tumor transcriptomic profiling of patients (pts) with metastatic castration sensitive prostate cancer (mCSPC) who do versus who do not achieve an optimal PSA response to intensiﬁed androgen deprivation therapy (i-ADT). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 234).

[3] Nobuaki Matsubara et al. The comprehensive analysis of relationship between gut microbiome and treatment outcome of androgen deprivation therapy (ADT)-based treatment in patients with metastatic castration-sensitive and -resistant prostate cancer. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 213).

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审批号：DIP-CN-010788 有效期至：2024年2月27日