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B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种血液系统恶性肿瘤，复发/难治性（R/R）B-ALL预后较差且治疗具有挑战性。通常，R/R B-ALL的治疗包括两种主要选择：（1）强化化疗，但患者感染和死亡风险较高；（2）造血干细胞移植，由于第一次和第二次移植后复发率较高，其结果并不令人满意。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的发展改变了儿童和年轻R/R B-ALL患者的治疗现状。目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准靶向CD19 CAR-T用于治疗B-ALL，成年R/R B-ALL患者治疗后的完全缓解（CR）率为81%。然而，部分患者因抗原丢失或CAR-T耗竭，对靶向CD19 CAR-T治疗产生耐药性。靶向CD19/CD22双靶点CAR-T可避免这种耐药机制发生，使患者获得更好的治疗效果。然而，双靶点CAR-T治疗的疗效和毒性是变化的，目前还没有随机对照试验比较靶向CD19、靶向CD22和靶向CD19/CD22 CAR-T的疗效和安全性。

墨西哥研究者进行了一项荟萃分析，旨在探讨靶向CD19、靶向CD22和靶向CD19/CD22 CAR-T治疗成年R/R B-ALL患者的疗效和安全性差异，以便更好地了解双靶点CAR-T治疗策略的优势与局限性。

研究方法：

本研究纳入评估了靶向CD19、CD22或CD19/CD22 CAR-T治疗成年R/R B-ALL患者结局和不良反应的非随机临床试验。对于同时纳入儿童和成人患者的研究，仅纳入中位年龄≥18岁的研究，提取的信息来自于研究中的全部患者。

研究结果：

纳入研究及患者特征

本研究纳入22项非随机临床研究，共541例患者（图1），其中靶向CD19 CAR-T治疗430例，靶向CD22 CAR-T治疗21例，靶向CD19/CD22 CAR-T治疗90例。表1总结了每项非随机临床研究的特征。纳入的临床研究中，15项研究评估了靶向CD19 CAR-T治疗，1项评估了靶向CD22 CAR-T治疗，6项评估了靶向CD19/CD22 CAR-T治疗。这些研究中患者的中位年龄范围为18-46岁。纳入研究中最常见的CAR结构是具有CD3z和4-1BB内部结构域的第二代CAR。自体T细胞是CAR-T治疗的主要来源。

图1

表1

疗效评价

CAR-T治疗后28天评估该疗法的CR率（图2）。靶向CD19 CAR-T治疗的累积CR率为0.83（95%CI，0.76–0.88），靶向CD22 CAR-T治疗累积CR率为0.57（95%CI，0.36–0.76），靶向CD19/CD22 CAR-T治疗的累积CR率为0.76（95%CI，0.58–0.88）。CAR-T治疗后28天基于微小残留病灶（MRD）阴性的疗效评估显示出类似结果（图3）。靶向CD19 CAR-T治疗后MRD阴性率为0.84（95%CI，0.80–0.88），靶向CD22 CAR-T治疗后为0.57（95%CI，0.36–0.76），靶向CD19/CD22 CAR-T治疗后为0.82（95%CI，0.61–0.93）。

图2

图3

CAR-T治疗后1年总生存期（OS）仅可在接受靶向CD19和靶向CD19/CD22 CAR-T治疗的研究中评估。靶向CD19 CAR-T治疗后1年OS率为0.53（95%CI，0.43–0.63），靶向CD19/CD22 CAR-T治疗后1年OS率为0.62（95%CI，0.47–0.72）（图4）。靶向CD19和靶向CD22 CAR-T治疗后1年无复发生存（RFS）率分别为0.38（95%CI，0.29–0.48）和0.25（95%CI，0.15–0.38）。接受双靶点CAR-T治疗后有64%（95CI，0.49–0.77）患者1年后无复发（图5）。

图4

图5

安全性评价

接受靶向CD19 CAR-T治疗的患者发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的比例为0.26（95%CI，0.19–0.34），靶向CD22 CAR-T治疗组为0%，靶向CD19/CD22 CAR-T治疗组为0.15（95%CI，0.08-0.24）（图6）。接受靶向CD19 CAR-T治疗的患者发生神经毒性的比例为0.31（95%CI，0.20–0.45），靶向CD22 CAR-T的患者发生比例为0.29（95%CI，0.13–0.51），靶向CD19/CD22 CAR-T治疗的患者发生比例为0.12（0.05–0.24）（图7）。与靶向CD19及靶向CD22 CAR-T治疗相比，接受靶向CD19/CD22 CAR-T治疗的患者神经毒性发生率更低。

图6

图7

研究结论：

与单靶点CD19或CD22 CAR-T治疗相比，双靶点CD19/CD22 CAR-T治疗具有更好的1年RFS率，且神经毒性发生率较低。但1年OS率、28天CR率及MDR阴性率以及≥3级CRS发生率在三种疗法之间无显著差异。