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研究背景

干眼病（DED）是一种多因素性眼科疾病，其主要特征是泪膜稳态的破坏。根据全球估计，DED的发病率范围在5%至50%之间，这表明其广泛的流行性。尽管DED通常与年龄增长相关，但由于现代社会中频繁的屏幕使用和隐形眼镜佩戴现象，年轻人群体中其发病率正在上升。DED不仅影响患者的视觉舒适度，还可能导致各种眼部症状的出现，如刺激、灼烧感、炎症等，甚至可能造成结膜、角膜损伤，严重时可导致失明。因此，针对DED的有效预防与治疗措施已显得尤为重要。

DED的病理生理机制主要涉及眼部炎症和泪膜的高渗透性。泪液分泌减少或干燥会对眼表施加压力，导致泪膜的渗透压升高，进而剥夺角膜的必需营养物质。这一过程伴随着促炎细胞因子和其他炎症介质的分泌，这些介质相互作用，增强炎症反应，进一步破坏角膜屏障的完整性。这种恶性循环不仅增加了泪膜的不稳定性，还导致了持续的干眼症状，因此，近年来炎症反应一直是DED治疗的重要靶点之一。尽管已有的抗炎治疗如环孢霉素A（CsA）对DED有一定的疗效，但它们并不能全面解决DED的所有问题，尤其是不能解决干燥对眼表的直接影响，且长期使用可能带来副作用。

近年来研究表明，干眼病患者的泪膜和眼表中存在氧化应激水平的显著升高，这与眼部表面功能的多项临床指标相关联。铁死亡，作为一种新型的非凋亡细胞死亡形式，与DED的进展密切相关。铁死亡通过铁依赖的脂质过氧化和活性氧（ROS）水平的升高，其进程可以通过铁死亡抑制剂Fer-1进行有效阻断。已有研究强调了铁死亡在各种角膜病理生理过程中的关键调节作用，为靶向铁死亡提供了治疗DED的新视角。然而，靶向铁死亡在DED发病初期的治疗效果和潜在机制值得进一步调查。传统的DED眼药水据报道存在局限性，如药物可用性差和频繁给药时的副作用，这促使开发能够改善药物保留并实现精准靶向以获得更好治疗效果的配方。

主要内容

基于此，作者设计了一种共递送环孢霉素A（CsA）与铁死亡抑制剂Fer-1的粘附性脂质体（CF@SNPs），以实现眼表的协同抗炎和抗铁死亡效果。通过靶向修饰的肽与眼表上皮细胞中的唾液酸结合，此复合物可以通过配体-受体相互作用选择性释放有效成分。

首先，作者通过体外实验建立了模拟DED的模型，使用人角膜上皮细胞（HCECs）暴露于过氧化氢（H₂O₂）和高渗压力（HS）下，以模拟干眼病环境。通过这些模型，研究者们观察到铁死亡在DED进展中的作用，并评估了铁死亡抑制剂Fer-1对细胞存活率、氧化应激水平、铁离子含量、脂质过氧化和铁死亡相关基因及蛋白表达的影响。实验结果表明，Fer-1显著改善了DED模型中的细胞损伤，暗示铁死亡在DED中扮演重要角色，且Fer-1可能通过p53-SLC7A11信号通路减轻铁死亡。

基于这些发现，研究者们设计并制备了靶向角膜黏蛋白的脂质体纳米平台CF@SNPs。通过动态光散射（DLS）和冷冻透射电子显微镜（cryo-TEM）等技术，对CF@SNPs的尺寸、形态和表面电荷进行了表征，证实了其良好的水溶性和眼表滞留能力。通过体内荧光成像实验，评估了CF@SNPs在小鼠眼表的保留时间，发现其显著优于游离药物溶液，显示出更好的药物生物利用度。

为了评估CF@SNPs的生物相容性，研究者们对正常小鼠进行了不同药物处理，并通过裂隙灯检查和组织学检查评估了角膜和主要器官的形态学变化。结果表明，CF@SNPs对角膜上皮细胞和巨噬细胞均显示出良好的生物相容性和细胞活性。

进一步地，研究者们在苯扎氯铵（BAK）诱导的DED小鼠模型中评估了CF@SNPs的治疗效果。通过荧光素钠染色、泪液分泌测试和泪膜破裂时间（TBUT）等临床指标的评估，以及光学相干断层扫描（OCT）和组织学染色，研究者们发现CF@SNPs治疗显著改善了角膜损伤、恢复了泪腺结构，并促进了杯状细胞的增殖。此外，通过RNA测序分析，研究者们揭示了CF@SNPs治疗对DED小鼠模型中与铁死亡和炎症相关的基因表达的影响，发现CF@SNPs显著下调了铁死亡和炎症相关基因的表达。

最后，研究者们通过免疫荧光分析评估了CF@SNPs对DED小鼠模型中氧化应激、铁死亡和炎症标志物的影响。结果显示，CF@SNPs治疗显著降低了活性氧（ROS）水平、铁离子含量、脂质过氧化，并抑制了炎症因子的表达，从而验证了CF@SNPs在减轻DED病理过程中的有效性。

综上所述，该研究通过体外和体内实验，系统地评估了靶向铁死亡和炎症的纳米平台CF@SNPs在治疗DED中的潜力，为开发新的DED治疗策略提供了科学依据。

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