翻译：倒影无痕

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

对于中枢神经系统病变伴骨性结构病变的患者该如何诊断和鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例进行性肢体无力、感觉异常的年轻患者，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为22岁男性，既往体健，因“左手无力、感觉异常和颈部疼痛数周”就诊。患者最初考虑神经卡压接受了理疗，但症状无改善。1个月后，左臂无力和感觉异常恶化，新发左腿无力、头痛、恶心和呕吐再次就诊。

查体示，警觉性好，右眼视力下降，左侧三头肌、手腕伸肌、手指伸肌和脚踝背屈轻度无力，左侧偏身触觉下降，双侧腱反射亢进。生命体征、综合代谢全套、全血细胞计数和HIV检测未见明显异常。

问题思考：

1.定位诊断？

2.鉴别诊断？

3.下一步该进行哪些检查？

第二部分

患者表现为左侧上运动神经元无力、手臂和腿部反射亢进，定位于颈椎、脑干、脊髓束或初级运动皮层水平的上运动神经元病变。假设单眼视力下降因相同的潜在病变所致，可能定位包括：1）引起颅内压升高和视乳头水肿的孤立性或多灶性病变，或2）累及右侧视神经或视网膜的多灶性病变。双侧反射亢进支持脑干或脊髓的多灶性病变，而非对侧初级运动皮层或脊髓束的单一病变。年轻人亚急性、进行性中枢神经系统（CNS）病变的鉴别诊断范围很广，包括隐匿感染、肿瘤、自身免疫性疾病、中毒/代谢病因、线粒体和其他遗传疾病。初步检查应包括大脑和脊椎磁共振成像（MRI），脑脊液（CSF）分析，并考虑在MRI和CSF结果出来之前进行进一步的血清研究。

头颅MRI显示右侧额叶、透明隔、垂体和视神经多发结节样T2/FLAIR高信号病变，无增强（图1）。脊髓MRI显示C5-C7髓内增强病变，圆锥增强，全脊髓较小的非增强性病变（图2）。整个脊椎和双侧髂骨也有许多增强性骨病变，脊椎有广泛性结节性软脑膜增强。腰椎穿刺显示初压正常，13个红细胞，5个白细胞（54%单核细胞，46%淋巴细胞），蛋白显著升高（465mg/dl），葡萄糖降低（21 mg/dl），细胞学和流式细胞术未见明显异常。

图1 患者头颅MRI。A.FLAIR显示脑干和小脑多个软脑膜结节样高信号病灶。B.FLAIR显示弥漫性室管膜下高信号病变。C.和D.T1增强显示漏斗柄结节样增强。

图2 脊柱MRI影像。A.T1增强扫描显示C2增强性骨病变（粗箭头），C5和C6水平髓内占位病变（小箭头）。B.T1增强序列显示多个增强性骨性病变。T1平扫上述病变为低信号、骨髓替代性病灶。C.T1增强扫描显示鞘囊内增强性骨病变。D.T1增强扫描显示腰椎增强性骨病变。

问题思考：

1.考虑到影像学特征和脑脊液特征，哪些病因需考虑？

2.应该考虑哪些额外检查？

第三部分

弥漫性中枢神经系统和骨病变伴CSF蛋白升高和糖低的感染病因包括肺结核（TB）、隐球菌（spp）和其他真菌感染。肺结核的肺外表现（类似于该患者）包括基底节为主的结节性病变、髓内增强性病变、全脊髓弥漫性软脑膜增强、Pott病引起的脊椎病变和其他骨受累。真菌感染如隐球菌和球孢子菌也可表现为亚急性起病的脑膜脑脊髓炎，偶尔伴有脊椎和其他骨受累。细粒棘球蚴也可引起骨和中枢神经系统病变；但与本例不同的是，上述病变通常为囊性病变。患者广泛的感染性检查未见明显异常，包括血清和CSF隐球菌抗原和球孢子菌抗体、血清和CSF真菌和抗酸杆菌培养、CSF分枝杆菌PCR和血清结核干扰素γ释放测定。

肿瘤性病因也应考虑。鉴于椎体病灶的溶解性表现，转移癌（包括肾细胞癌、癌症、黑色素瘤和胃肠道恶性肿瘤）需考虑。系统性非霍奇金淋巴瘤可表现为继发性中枢神经系统受累和溶解性骨病变，上述现象在复发时更常见。组织细胞疾病，如郎格罕细胞组织细胞增多症和Erdheim-Chester病（ECD），常有骨骼受累和各种中枢神经系统受累，尽管ECD更常累及长骨。尽管原发性中枢神经系统肿瘤很少在中枢神经系统和软脑膜外扩散，但有报道称胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤可转移至中枢外。该患者接受了PET扫描，显示下颈髓、多发性脊椎和骶骨病灶呈高代谢活性。患者接受了三次腰椎穿刺，CSF流式细胞术和细胞学未见非典型或克隆细胞群的证据。

神经结节病是为数不多的可引起糖低的自身免疫性病因之一，同时伴有基底节为主的脑受累、髓内病变和结节性软脑膜增强。骨性受累，包括多灶性椎体溶解性病变，是结节病的另一种肺外表现。该患者血清血管紧张素转换酶水平正常，未见肺门淋巴结肿大或其他肺部表现。神经白塞病是另一种非感染性病因，可表现为基底节为主的软脑膜炎、髓内病变和CSF糖低。但骨受累通常仅限于非糜烂性关节炎，而非播散性溶解性骨病变。

问题思考：

1.接下来该进行哪些诊断性检测？

2.鉴于上述影像学表现，可能会出现哪些并发症？

第四部分

患者的神经系统状况逐渐恶化，出现痉挛性麻痹、尿潴留、脑积水，需要放置脑室外引流。患者多次发作性精神状态改变伴凝视，考虑癫痫发作。患者接受了右侧骶骨和小脑病变活检，发现非典型细胞，但初步分析无结论。患者接受了经验性静脉注射甲基强的松龙，每天1g，持续五天；静脉注射免疫球蛋白2g/kg，但临床和影像学继续恶化。患者最后接受经验性抗结核病治疗并转诊上级医院进一步评估。

骶骨和小脑标本的进一步免疫组化染色显示组蛋白H3 K23M突变阳性，诊断考虑弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）、H3 K27M-突变，世界卫生组织IV级，伴弥漫性骨转移。患者接受了为期一周的姑息性颅脊髓放射治疗，但最终在症状出现5个月后死亡。

讨论

弥漫内生性桥脑胶质瘤（DIPG）既往被认为是一种侵袭性原发性中枢神经系统中线恶性肿瘤，主要累及儿童患者。2016年，世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类将DIPG定义为一种新的疾病，即弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），H3 K27M-突变。鉴于组蛋白改变的预后意义，定义为世界卫生组织IV级肿瘤。

尽管以前被视为儿童疾病，但DMG越来越多报道于成人患者。回顾性分析表明，15%的成人中线胶质瘤存在H3 K27变异。与儿童相比，成人的生存期通常更长（mOS 8.4-27个月）；此外，H3 K27突变型和野生型的预后相似。间脑、脊髓和脑干是常见的受累部位，通常有不均匀增强。目前的治疗策略参考自多形性胶质母细胞瘤和其他侵袭性中枢神经系统肿瘤，包括脑脊髓放疗，联合或不联合辅助化疗（如替莫唑胺）和/或手术切除。然而，新的治疗方法正在临床试验当中，包括亚氨酰亚胺酮，如ONC201（TNF相关凋亡诱导配体[TRAIL]诱导化合物）、帕诺司他（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）、CAR-T细胞治疗等。一些试验也扩大了招募范围，将患有DMG的成年患者包括在内。

在少数患有DMG的成年人中发生了软脑膜播散。但广泛播散的骨转移较罕见。在先前报道的成人病例中，在确诊时，三名成年患者出现了弥漫性骨受累，这些患者的临床病程（OS 4-13个月）与本病例相似。随着上述组蛋白改变免疫组化染色的广泛应用，成人DMG的诊断可能会增加。此外，无细胞DNA和其他循环生物标志物正被研究作为非侵入性诊断方式而应用，特别是活检风险较高的患者。因此，认识到DMG的上述非典型表现对于进一步开展检查和指导治疗意义重大。

参考文献：略。

原文索引：Sumanth Reddy, Sara C LaHue and Soonmee Cha. Clinical Reasoning: A 22-Year-Old Man With Multifocal Brain and Osseous Lesions. Neurology published online October 9, 2023 DOI 10.1212/WNL.0000000000207918