前言 2023年10月20日，全球医学领域顶级期刊《柳叶刀》主刊在线刊发了全球、多中心、开放标签、随机III期临床试验IMbrave050研究成果，该研究是全球第一项在肝细胞癌（HCC）辅助治疗领域获得预期阳性结果的大型III期临床试验，必将为HCC辅助治疗领域带来新变革¹。对此，医脉通特邀IMbrave050研究全球科学指导委员会两位主席之一兼论文第一作者，南京天印山医院的秦叔逵教授，就该研究成果以及其见刊《柳叶刀》的意义等话题进行简要分享。

目前，《柳叶刀（The Lancet）》，《新英格兰医学杂志（NEJM）》，《美国医学会杂志（JAMA）》和《英国医学期刊（BMJ）》被称为国际医学界的“四大神刊”。其中，《柳叶刀》可谓是“临床医学第一杂志”，2023年更新的影响因子高达168.9分，学术影响力之大不言而喻。《柳叶刀》为科学研究的发表制定了极高的标准，因此能够发表于《柳叶刀》主刊，意味着国际学术界对该研究创新设计、治疗方案和结果数据的高度认可。

星光不问赶路人，时光不负有心人：
IMbrave050研究问鼎《柳叶刀》

HCC辅助治疗领域将迎来新变革

辅助治疗是预防或延缓HCC术后复发的重要手段。但是IMbrave050研究成功以前，包括III期STORM国际试验和III期PATRON国际试验在内的多项大型临床研究均未获得阳性结果，一再失败，令人遗憾。

根据IMbrave150研究的成果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）现已成为晚期HCC一线治疗的标准策略。与索拉非尼相比，“T+A”方案可以明显改善患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），其中ORR达到30%，中位OS为19.2个月，而中国亚群患者的中位OS更是长达24.0个月²。这便为“T+A”方案用于早期HCC术后的辅助治疗奠定了重要基础。此后，临床协作组开展了IMbrave050试验，旨在评估“T+A”方案对比积极监测随访在根治性手术/消融术后高复发风险HCC患者中的疗效及安全性。

据秦叔逵教授介绍，自2019年12月31日至2021年11月25日，IMbrave 050研究共纳入26个国家134家医院的668例患者，按照1:1的比例随机分组，其中，“T+A”方案组和主动监测组各334例。入组人群均为根治性手术或者消融术后的患者，且允许术后入组前接受一次肝动脉介入治疗（TACE)。在2022年10月21日进行预先指定节点的中期分析时，两组的中位随访时间分别为17.4个月和17.6个月。独立审查机构(IRF)的评估显示，“T+A”方案组和主动监测组的中位无复发生存期（RFS）分别为不可评估 (NE，95%Cl: 22.1-NE) 和NE (95%Cl：21.4-NE) ；与主动监测组相比，“T+A”方案辅助治疗组显著改善了患者的RFS（HR 0.72，P=0.012）。并且，“T+A”方案组的12个月RFS率与12个月疾病复发率也具有明显的优势¹。

图1 独立审查机构（A）和研究者（B）评估的RFS

另外，该研究表明，两组患者的安全性良好。秦叔逵教授特别补充道：与晚期HCC患者不同，接受辅助治疗的往往为早期患者。晚期HCC患者为了能延长生存，通常对于治疗及用药的依从性更好、耐受性更强；而早期患者，由于已经完成手术或消融治疗，消除了癌灶，如若出现一些不良反应，常常会影响其患者的用药依从性。而“T+A”方案无论是作为晚期肝癌一线治疗，还是作为辅助治疗，均具有较好的安全性，该研究中并未观察到非预期的不良事件。

表1 IMbrave050研究的安全性数据

可以说，“T+A”方案治疗肝癌术后高危复发患者，做到了有效性与安全性“两手抓，两手都硬”。此外，秦叔逵教授还分享了一例印象深刻的肝癌患者，其肿瘤直径8cm，负荷较大，有小的卫星病灶，且存在微血管侵犯，符合早期复发的高危因素特征。为了降低术后复发风险，该患者于去年入组IMbrave050研究“T+A”组，目前体质良好，多次复查无复发，药物治疗耐受性较好，现阶段仍在密切观察随访中。

踔厉奋发启新程，勇立潮头谱华章：
从“跟跑”到“领跑”
看中国团队肝癌研究进阶之路

IMbrave050研究“T+A”方案的成功，为肝癌术后高危复发风险患者提供了强有力的治疗 “武器”，该方案必然改变肝癌辅助治疗格局，并将对未来的进一步探索产生深远影响。秦叔逵教授指出，在2007-2017年间，索拉非尼一直是晚期肝癌的一线治疗标准，因此也就成为有关研究的标准对照药；但是随着新的靶向药物和免疫治疗药物的陆续问世，以“T+A”方案为代表的靶免联合模式已经带来更优的生存获益和客观疗效，其被当作首选对照组进行考虑也已成为必然的选择。同样地，在未来的肝癌辅助研究中，相关试验的对照组势必会发生改变，以安慰剂为对照组或者单纯观察的时代至此也已经终结。

秦叔逵教授还介绍，纵观中国肝癌的研究探索之路，2000-2012年间大致属于“跟跑”阶段，我国学者跟在国际同行后面“跑龙套”，边干、边学、边提高；此后随着研究水平的逐步提升，中国研究者逐渐成长为“弄潮儿”，走在了全球肝癌药物临床研究的前列。如今，在我国，已经让肝癌丢掉了“癌中之王”的帽子，告别了“谈肝癌色变”的时代。

从IMbrave050研究的发表论文可以看出，排在前面的研究者好几位都是中国学者；在学术界，责、权、利往往是一致的，这就意味着中国团队为该研究做出了杰出的贡献。由于这一项具有重大突破意义的研究成果，中国专家再次进入世界舞台的中央，占位在有关科学发展的“第一梯队”中大放异彩。近年来，我国研究者不仅积极参与国际研究，同时也经常担任研究的重要领导者。秦叔逵教授强调，在今后的研究中，号召并且鼓励更多的国内同仁积极参与进来，精心设计，勤于实施，不断提升质控水平，保障安全，在建设“健康中国”，造福中国肝癌患者的同时，也将为全球肝癌诊疗进步做出更大、更多的贡献。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。对于HCC领域的研究探索，挑战越大，机遇越多，进步的空间也越大。有目标，有光亮，必能照亮前行的道路！