自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌治疗模式随众多抗HER2靶向药物的研发和临床普及而不断革新，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的出现进一步丰富了HER2阳性乳腺癌的治疗选择，其与大分子靶向药物的组合潜力也成为乳腺癌临床与科研领域关注的热点话题。

近日，针对吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（THPy）作为HER2阳性乳腺癌晚期一线方案的PHILA研究在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中公布，再次揭示了小分子在HER2阳性乳腺癌治疗领域的重要价值。医脉通有幸邀请到PHILA主要研究者之一、河南省肿瘤医院乳腺科副主任闫敏教授为我们点评本项研究，并深入解析吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌临床的应用前景。

专家简介

闫敏教授

河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任,主任医师,医学博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员

中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员

河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员

河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员

拾级而上，多项大型研究奠定吡咯替尼临床应用优势地位

吡咯替尼是我国自主原研的小分子TKI药物，随着近年“惊艳”数据接连公布，已俨然成为HER2阳性乳腺癌 TKIs中脱颖而出的“黑马”，并不断为中国原研在乳腺癌领域的世界学术舞台上发出有力的声音。

闫敏教授谈到，至今为止，吡咯替尼已公布了多项大型研究结果，并展示出非常良好的临床应用前景。在早期一项II期临床试验[1]中，吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的总缓解率和中位无进展生存期（mPFS）均显著优于对照组拉帕替尼联合卡培他滨，该研究的优秀数据也让吡咯替尼仅凭II期临床研究即于2018年在国内有条件批准上市。随后，吡咯替尼的多项Ⅲ期临床研究如火如荼地开展，相继取得了不俗的研究结果。

Ⅲ期临床试验PHENIX研究[2]结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨相较于卡培他滨单药可有效提高紫杉类与曲妥珠单抗经治患者的客观缓解率（ORR）（68.6%vs16.0%，P＜0.05），延长mPFS（11.1个月vs 4.1个月，P＜0.05）。闫敏教授额外点明，该研究还探索了对照组揭盲后序贯吡咯替尼单药的治疗效果，进一步证实吡咯替尼单药即具有显著的抗肿瘤作用。

Ⅲ期临床试验PHOEBE研究[3]同样纳入紫杉类药物与曲妥珠单抗经治患者，分组设计与II期试验相仿，对比吡咯替尼联合卡培他滨与帕拉替尼联合卡培他滨的疗效与安全性。结果显示，吡咯替尼组较对照组可显著提高患者ORR（67.2% vs 51.5%，P＜0.05），延长mPFS（12.5个月vs 6.8个月，P＜0.05）。

基于上述两项 III期研究，吡咯替尼于2019年被纳入国家医保，并在2020年正式获得国家药物监督管理局的完全批准。闫敏教授指出，近日ESMO年会口头报告公布的PHILA研究已经是针对吡咯替尼的第三项大型III期研究，其阳性结果为吡咯替尼在晚期乳腺癌的临床应用再添力证，而THPy组合或将为曲妥珠单抗敏感的HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗提供新的选择。

PHILA研究初公布，“小”分子引领“大”变革

PHILA研究是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在探索THPy方案在HER2阳性晚期乳腺癌患者中一线治疗的效果及安全性，对照组为安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛。在本次ESMO年会口头报告所公布的结果中，PHILA研究揭示THPy方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的 mPFS（研究者评估）达到 24.3个月（对照组10.4个月，HR=0.41），mPFS（独立评审委员会评估）达到 33.0 个月（对照组10.4个月，HR=0.35），ORR（研究者评估）可达82.8%。

该研究结果得到了闫敏教授的充分认可。她提到，经典的CLEOPATRA研究同样将曲妥珠单抗加多西他赛设为对照组，当时中位PFS结果为18.7个月对比12.4个月，即已确立了曲帕双靶联合多西他赛（THP）方案一线标准治疗的地位；而此次PHILA研究采用大分子与小分子联合的方案，机制互补的优越性也在更为亮眼的数据中得到了证实：大分子曲妥珠单抗与HER2的细胞膜外结构域结合；小分子TKI扩散穿过细胞膜，与HER家族蛋白的膜内结构域结合[4]。两者“里应外合”，达到胞外胞内协同靶向HER2的抗肿瘤作用。

闫敏教授认为，因目前曲帕双靶疗法在辅助与新辅助治疗中越来越普及的治疗格局，“大小联合”的方案或可为当下HER2 阳性晚期乳腺癌患者治疗提供更优解；另一方面，相较于帕妥珠单抗晚期乳腺癌适应证尚未被纳入医保报销范围的现状，包含曲妥珠单抗和吡咯替尼单抗的方案也同样在减轻患者经济负担、提升患者长期治疗依从方面存在优势。

“穿透”血脑屏障，吡咯替尼为脑转移建筑防线

在HER2阳性晚期乳腺癌的疾病进程中，约30%~50%的患者可发生脑转移[5]，且脑转移也是这类患者治疗失败的主要原因，最终可导致该类患者生存期缩短。与大分子单抗药物相比，使用小分子TKI类药物如吡咯替尼更容易透过血脑屏障，可有效控制脑转移，从而延长患者生存[4]。

此前，发表于The Lancet Oncology、由闫敏教授牵头的PERMEATE研究[5]显示，对于未经局部放疗的HER2阳性晚期乳腺癌出现脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他汀治疗具有更好的颅内ORR（74.6%，95%CI：61.6~85.0）和mPFS（11.3个月，95%CI：7.7~14.6）获益。该项研究也因为吡咯替尼展示出的良好血脑屏障通透性，最终得以命名“PERMEATE”，以取其渗透、弥漫之意。

闫敏教授进一步指出，吡咯替尼不仅可为已出现脑转移的患者带来获益，PHENIX、PHOEBE、PHILA研究也均提示了吡咯替尼具有良好的颅外病灶缓解率，对降低脑转移风险、推迟脑转移发生具有实际的临床意义。

做好安全管理，吡咯替尼获益更持久

PHILA研究报告吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛整体安全性可控，未见新的安全信号，常见不良反应为腹泻、血液学毒性、呕吐等。其中3级腹泻主要发生在用药第一周期，其后显著减少。

闫敏教授提到，吡咯替尼等小分子TKI类药物和化疗药物均可造成腹泻，两者效应叠加后，可能导致部分患者耐受性较差，被迫中断治疗。因此，腹泻管理常是研究者会中的焦点话题。但值得一提的是，闫敏教授所在的河南省肿瘤医院是本次PHILA研究入组患者数最多的分中心，却极少出现因腹泻中断治疗的患者，且直至目前仍有相当比例的患者维持用药。对此，闫敏教授不吝分享了自己中心在既往多项大型研究中探索出的优秀患者管理经验，包括：

患者入组研究前做好教育工作，建设不良反应的心理预期，指导患者知晓长期治疗获益，以提升患者治疗依从性，延长治疗周期。

预防性带药，一旦出现腹泻表现，尽早给予洛哌丁胺治疗，避免长期腹泻引起的厌食、乏力等负面状态，减轻患者恐惧等心理负担。

白细胞低下也是PHILA研究中常见的不良反应，但与多西他赛相关度更高，可使用长效升白针进行预防。

闫敏教授指出在临床中，一定要在最初就把腹泻的严重程度，以及腹泻可能造成药物减量甚至退组的后果说清楚，同时让患者预防性带药，这样患者在第一次腹泻的时候就能及时得到治疗，避免腹泻造成进一步损害。

据此，闫敏教授认可吡咯替尼的安全性是可控的，在实际临床应用中若能采取积极有效的管理方式，THPy治疗效果将得以最大化体现。

结语

“大分子曲妥珠单抗携手小分子吡咯替尼联合化疗的显著临床获益，PHILA研究已提供有力新证。”闫敏教授谈到，“吡咯替尼本身已纳入医保，期待能有更多的研究数据助其获批一线治疗适应证，届时THPy方案有望成为临床决策的首选方案，为广大患者带来福音。”

参考文献：

[1]Ma F, Ouyang Q, Li W, et al. Pyrotinib or lapatinib combined with capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer with prior taxanes, anthracyclines, and/or trastuzumab: a ran-domized, phase II study [J].J Clin Oncol, 2019, 37 (29): 2610-2619.

[2]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX) : a randomized, double-blind, placebo controlled phase 3 study [J]. Transl Breast Cancer Res, 2020,1-13.

[3]Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapa-tinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, operrlabel, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(3):351-360.

[4] Xuhong J C , Qi X W , Zhang Y , et al. Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2019, 9(10):2103-2119.

[5]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2022,23(3):353-361.