1月18日，凯洛斯^®（注射用卡非佐米）进入国家公布的最新医保目录，用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

MM是血液系统第二位常见恶性肿瘤，随着新药的研发和应用，以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的联合方案已经成为MM临床治疗方案的重要组成。新一代PI卡非佐米对蛋白酶体的抗肿瘤靶点作用更强，具有更优的治疗效果和更低的神经毒性，多项国内外权威指南均推荐其作为首次复发MM患者的优选治疗方案。据此，我们诚邀中山大学附属第一医院李娟教授详解RRMM的诊疗方案，深入阐释卡非佐米进入医保对临床和患者的双重获益。

一、临床困局：MM反复复发，缓解时间显著缩短

MM占血液系统恶性肿瘤的10%，多发于老年人，目前MM无法治愈。MM治疗目标在于控制疾病进展，但大多数患者最终会发展成为RRMM¹。MM患者随着线数治疗的增加，耐药逐渐加深，缓解率逐渐降低，缓解持续时间缩短，最终导致患者生存期降低。2016年的一项研究显示RRMM患者的缓解深度与长期生存显著相关，缓解深度越高，患者生存期越长²。因此，患者首次复发的治疗成为RRMM治疗的绝佳时机，此时及时应用更有效的治疗方案，有利于最大程度提升患者获益。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022修订）》将获得最大程度缓解，延长无进展生存期（PFS）作为首次复发治疗的关键目标³。

二、迭代破局：新一代PI靶点作用更强，为首次复发患者带来多方获益

MM具有较高的异质性，多种因素影响MM患者的预后，因此精确的预后评估与危险分层对于MM的精准治疗至关重要。2018年更新的梅奥mSMART3.0将具有高危细胞遗传学异常、R-ISS-III期、S期（增殖期）浆细胞高比例及基因表达谱显示高危特征作为高危疾病的分层依据，所有其他类型则为标危型³。

图1：梅奥mSMART3.0

高危MM对化疗极不敏感，生存期短，易进展，预后极差。2003年PI的出现使得具有预后危险因素的患者也能从中获益，经过20年的发展以PI为基础的治疗方案已成为MM治疗的基石，含PI类方案占治疗方案的78%。卡非佐米作为新一代PI，对蛋白酶体的抗肿瘤靶点作用更强，为RRMM患者带来更深缓解和更长生存。

卡非佐米显著改善首次复发高危MM患者的PFS

ENDEAVOR研究是一项随机、开放、多中心、3期研究，其亚组分析评估了Kd（卡非佐米+地塞米松）和Vd（硼替佐米+地塞米松）对具有细胞遗传学风险的MM患者的疗效和安全性。结果显示与Vd组相比，Kd组能提高首次复发高危患者的总体缓解率（ORR）（64.2% vs 73.8%），并进一步延长其PFS（7.4个月 vs 11.1个月），Kd方案使死亡和疾病进展风险降低41%[HR（95%CI）：0.59 (0.33–1.05)]⁴。

表1：ENDEAVORE研究：首次复发高危患者的疗效评估

另一项3期研究ASPIRE纳入792例RRMM患者，随机接受KRd（卡非佐米＋来那度胺+地塞米松）或Rd（来那度胺+地塞米松）治疗。亚组研究显示，在首次复发高危患者中，与Rd方案相比，KRd组具有更优的ORR（61.1% vs 73.9%），和更长的PFS生存获益(中位PFS：14.0个月vs 24.1个月)⁵。

表2：ASPIRE研究：首次复发高危患者的疗效评估

卡非佐米为一代PI不耐受患者提供新选择

卡非佐米为独特的四肽环氧酮结构，具有更强的蛋白酶体抑制作用，且基本不受β5常见位点突变造成PI耐药的影响。多中心单臂研究ALLG MM17 研究纳入50例对V-base诱导治疗反应不佳的TE NDMM（适合移植的新诊断MM）患者，使用KTd （卡非佐米+沙利度胺+地塞米松）进行治疗，结果显示KTd挽救性治疗ORR为78%⁶。卡非佐米为V-base初治诱导治疗后2周期未缓解、4周期后仅部分缓解或60天内疾病进展的患者提供了新的PI治疗方案。

在安全性方面，卡非佐米具有良好的耐受性和较低的神经毒性。ENDEAVOR研究显示，Kd组≥2级PN发生率较Vd组显著降低80%（6% vs 32%，p＜0.0001）⁷。这主要是因为卡非佐米与其他PI不同的作用位点，使得其具有更强的特异性，有效减少脱靶效应进而降低神经系统不良反应发生率。卡非佐米为一代PI过程中出现PN的患者，以及有糖尿病等PN风险及PN史的患者提供了新选择。

三、经济有效：卡非佐米纳入医保，开启MM治疗新时代

鉴于充足的循证依据和详实的研究数据，2021 IMWG建议、2023年NCCN指南、中国CSCO指南及《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022修订）》等多个国内外权威指南均推荐以卡非佐米为基础的方案用于治疗首次复发的MM。

图2：国内外权威指南均将卡非佐米为基础的治疗方案纳入推荐

满足MM患者长期生存的希望只是第一步，提高患者的生活质量才能让其更好的享受生活。一项研究通过全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）量表评估不同治疗对患者生活质量的影响，结果显示在18个治疗周期内，KRd组患者的GHS/QoL评分高于Rd患者（P＜0.001）⁸。另一项研究纳入了捷克的真实世界数据建立成本效益模型，结果显示与Rd方案相比，KRd方案显著提高患者生活质量，并且具有更好的成本效益⁹。

医学的进步让更多的新药新方案应用于临床，但在临床实践中经济压力常常成为患者迈向长生存的绊脚石。卡非佐米此次进入医保目录能够极大的缓解患者经济压力，使得更多患者及时接受适宜的治疗方案，享受医学进步带来的生存获益，迈向以长生存高质量为目标的MM治疗新时代。

真知灼评

特约专家：

中山大学附属第一医院李娟教授：PI治疗作为MM治疗的基石在临床上得到了广泛应用，新一代PI卡非佐米对靶点作用更强，具有更低的PN，使得一代PI耐药的患者有了新的选择。同时卡非佐米多项研究显示其能够改善缓解深度、延长生存，是RRMM尤其是首次复发、具有高危因素、一代PI不耐受及初治不佳患者的更优选择。临床在选择治疗方案时要考虑多方因素，其中经济情况常常是影响患者选择治疗方案的重要因素，不少患者因为经济问题未能及时应用更优的治疗方案，延误了治疗时机。如今卡非佐米进入到医保目录中，打破了经济原因对患者的束缚、减轻患者心理压力，减少临床制定治疗方案的制约。相信未来随着卡非佐米在临床的进一步应用，能让更多患者及时接受到经济有效的更优治疗。

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李娟教授

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学名医

中山大学血液病研究所所长，中山大学附属第一医院血液科主任

广东省医师协会血液科医师分会主任委员

广东省医学会血液病学分会前任主任委员

广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委

中华医学会血液学分会常委、浆细胞疾病学组组长

中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常委

国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员

主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录70多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著6部

参考文献：

1.蔡真,等.中华内科杂志,2022,61(05):469-473.

2.Yong. Br J Haematol. 2016;175(2):252-264.

3.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J].中华内科杂志,2022,61(05):480-487.

4.Chng WJ, et al. Leukemia. 2017 Jun;31(6):1368-1374.

5.Avet-Loiseau H, et al. Blood. 2016 Sep 1;128(9):1174-80. d

6.Rose Tuner, et al. ASH, Post 1663, 2021. https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1663/480212/Response-Adaptive-Salvage-Treatment-with

7.Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):27-38.

8.Stewart AK, et al. J Clin Oncol. 2016 Nov 10;34(32):3921-3930.

9.Campioni M, et al. Eur J Health Econ. 2020 Mar;21(2):219-233.