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近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗取得了长足进展。在此期间，研究发现口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）对多线治疗后复发或难治性CLL患者有较强的疗效，其中包括伊布替尼。有研究者对基于BTKi的治疗方案疗效进行了探究，结果表明，基于BTKi的治疗方案相较于苯丁酸氮芥单药或苯丁酸氮芥/苯达莫司汀联合CD20单抗和FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）疗效较好。基于此，E1912试验对基于伊布替尼的治疗方案与FCR方案进行了比较。近期，研究者更新了E1912试验数据，并根据患者预后特征和CLL国际预后指数（CLL-IPI）对临床结局进行了最新分析。

研究方法

纳入标准：年龄≤70岁，既往未接受治疗的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者。入组患者按2：1随机分组，接受IR（伊布替尼和利妥昔单抗）或FCR治疗。

以28天为一个周期。FCR组患者接受6个周期的FCR治疗。IR组患者接受伊布替尼治疗（420mg/d），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性，并在第2至第7个周期给予利妥昔单抗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或死亡的时间。次要终点为总生存期（OS），定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。

研究结果

患者入组情况

2014年1月31日至2016年6月9日，本研究共纳入529例患者，FCR组175例，IR组354例。在本次分析时，490例生存患者的中位随访时间为70个月。截至报告撰写之日，IR组354例患者中，214例（60.5%）患者继续使用伊布替尼治疗，FCR组175例患者中有115例（65.7%）患者仍在监测中。

不良事件（AE）

延长随访期间，在73.0%的IR组患者和83.5%的FCR组患者中观察到≥3级治疗相关AE（优势比[OR]，0.53；95%CI，0.32-0.88；P=0.0097）（表1）。

表1

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迄今为止，FCR组有3例（1.7%）患者发生骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（分别在随机分组后8个月、25个月和31个月），IR组无相关病例。有3例患者在随机分组后发生Richter转化（FCR组1例，在随机分组后29个月；IR组2例，分别在随机分组后27个月和43个月）。

临床结局

截至2021年8月9日，两组共有158例患者无进展生存，39例患者死亡。两组PFS曲线如图1A所示。在无IGHV突变（HR，0.27；P＜0.001）（图1B）和有IGHV突变的CLL患者（HR，0.27，P=0.001）（图1C）中，IR组患者的PFS均有改善。继续使用伊布替尼治疗的患者（即因AE或其他原因停用伊布替尼的患者）PFS曲线见图1D。

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图1

通过CLL IPI评分系统对患者进行危险度分层，结果显示：FCR组患者不同CLL IPI风险分组患者的PFS间存在显著差异，低、中、高危组患者的5年PFS率分别为80%、56%和30%（P=0.018；超高危组患者太少，无法分析）（图2A）。IR组患者不同CLL IPI风险分组患者的PFS间差异较小，低、中、高和超高危组的患者5年PFS率分别为90%、81%、70%和65%（图2B）。对每个CLL IPI风险组内不同治疗方案间PFS进行比较，在中危（HR，0.31；P＜0.001）和高危组中（HR，0.25；P＜0.001），相对于FCR组，IR组患者PFS均有改善（图2C）。

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图2

与FCR相比，IR组患者的OS改善程度较小但具有统计学意义（图3）。此外，在无IGHV突变的患者中，与FCR组相比，IR组患者OS显著获益（HR，0.35；95%CI，0.15-0.80；P=0.01），而有IGHV突变的患者中则无显著OS获益（HR，0.72；95%CI，0.15-3.47；P=0.68）。

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图3

研究结论

E1912试验中位随访时间约为6年，在使用伊布替尼期间，较少CLL患者发生疾病进展。无论是有或无IGHV突变的患者中，IR方案治疗的PFS和OS结果均优于FCR方案。以上结果提示，基于伊布替尼的治疗适用于大多数年龄≤70岁CLL患者。

参考文献：

Tait D. Shanafelt, Xin Victoria Wang, Curtis A. Hanson, et al. Long-term outcomes for ibrutinib–rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood (2022) 140 (2): 112–120. doi: 10.1182/blood.2021014960.