CHOICE-01研究再次闪耀ASCO

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于当地时间2023年6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥火热召开。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展的CHOICE-01研究在ASCO年会肺癌专场会议上公布了最终OS和生物标志物分析等数据，由湖南省肿瘤医院邬麟教授进行口头报告。该研究已多次荣登国际学术大会并获国际权威著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF=50.717）发表。一线特瑞普利单抗联合化疗方案不负众望，尽显长生存优势，其生物标志物分析也为中国临床实践带来重要指导意义。医脉通特邀CHOICE-01研究的Leading PI王洁教授和主要研究者之一邬麟教授解读CHOICE-01研究的最新数据，探讨非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗的长生存获益。

ASCO年会邬麟教授报告现场图

医脉通：CHOICE-01研究再次亮相ASCO，公布了特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的最终OS数据，您作为该研究的Leading PI，如何看待本次公布的结果？

王洁教授：

厚积薄发，大获全胜，OS获益显著，特瑞普利单抗助力一线晚期NSCLC患者实现长生存

CHOICE-01研究[1]在本次ASCO大会公布了其最终的总生存数据，通过令人惊艳的数据证实了其在晚期NSCLC一线治疗中的显著获益。该结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组可显著延长一线晚期NSCLC患者的总生存，中位OS分别为23.8个月 vs 17.0个月（HR=0.73 [95% CI 0.57-0.93]；P=0.0108），死亡风险降低27%。此外，免疫治疗带来的拖尾效应更凸显了以OS为标准的PD-1单抗疗效评估，一线特瑞普利单抗联合化疗的3年OS率达32.5%（图1）。值得关注的是，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达61.4%情况下，特瑞普利单抗联合化疗组的OS仍可显著改善。OS作为评估所有肿瘤治疗药物疗效的金标准，本次OS数据更新证实了特瑞普利单抗联合化疗的长生存优势。

图1. 总人群的最终OS分析

精益求精，一骑绝尘，非鳞癌患者mOS高达27.8个月，刷新一线免疫治疗长生存纪录

亚组分析显示，相较单纯化疗，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗联合化疗的OS获益突出，中位OS达到了27.8个月（ vs 15.9个月；HR = 0.49，P < 0.0001），刷新了一线免疫联合化疗的长生存纪录，降低了51%的死亡风险。尽管交叉率较高，相比单纯化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组的中位OS仍提高了11.9个月，3年OS率提高了一倍以上（41.0% vs 18.9%）（图2），在非鳞NSCLC患者中，特瑞普利单抗联合化疗长生存优势凸显。

图2. 非鳞癌患者的最终OS分析

此外，TMB亚组分析结果显示，无论TMB水平如何，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均可改善晚期NSCLC患者的OS获益，且高TMB（HR=0.68）与低TMB（HR=0.75）患者的OS获益相似（图3）。

图3. 基于TMB亚组的OS分析

在PD-L1表达亚组，PD-L1 TC<1%和PD-L1 1%≤TC<50%的患者接受特瑞普利单抗联合化疗一线治疗均显示出OS改善。值得注意的是，PD-L1 TC≥50%的患者两组间OS获益无差异，HR为0.91，原因可能在于接受单纯化疗的患者进展后交叉至特瑞普利单抗治疗组，PD-L1 TC≥50%单纯化疗组的中位OS达28.4个月，仍高于PD-L1 TC<50%患者的OS结果（图4）。

图4. 基于PD-L1表达亚组的OS分析

长期可控，安全护航，特瑞普利单抗联合化疗为一线NSCLC患者长生存全程护航

长期安全性数据显示，最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）主要是化疗引起的血液学毒性，特瑞普利单抗联合化疗的3级及以上TEAE发生率与单纯化疗相似（78.9% vs 82.1%），安全性与既往研究报道一致，整体可控可管理，未发现新的安全信号。综合本次ASCO公布的3年OS数据以及长期安全性，CHOICE-01研究充分证实了特瑞普利单抗联合化疗可为晚期一线NSCLC患者带来长期生存获益。

医脉通：CHOICE-01研究的另一大亮点是生物标志物的探索性分析，能否请您解读一下本研究的生物标志物结果对今后的临床实践有哪些意义？

邬麟教授：

开拓引领，创新先行，FA-PI3K-Akt等信号通路突变开辟免疫治疗生物标志物新方向

CHOICE-01研究采用全外显子测序（WES），从基因组层面探索了免疫治疗的生物标志物，以分析基因组改变与生存获益之间的相关性。结果显示，相较于无FA-PI3K-Akt信号通路突变的患者，存在突变的患者接受特瑞普利单抗联合化疗的PFS与OS获益更好，结果出乎意料。既往研究显示，PI3K-Akt通路的PTEN 等缺失会抑制免疫微环境，导致患者预后变差[2]。深入分析表明，PI3K-Akt通路上的变异大多富集在黏着斑（FA），进而引起FA-PI3K-Akt信号通路的失活。此外，干扰FA信号通路可以增强免疫监视，并使肿瘤对免疫治疗产生反应，激活免疫应答[3-6]。除此之外，CHOICE-01研究长期随访的生存分析还显示，IL-7信号通路突变与更好的PFS和OS有关，SWI/SNF通路突变与更好的PFS相关（图5）。

图5. 生物标志物分析：信号通路改变

全面分析，多点开花，基于血液样本检测的TMB和ctDNA清除可能是生存的潜在预测因子

CHOICE-01研究同时采用血液样本和组织样本进行检测，进一步分析了游离DNA（cfDNA），以探索基于血液样本检测的TMB和基因组改变。研究发现，基于血液样本检测的TMB与基于组织样本检测的TMB密切相关，并且两者结果一致。组织样本检测是目前的“金标准”，既往生物标志物多采用组织样本进行检测，但仍有部分患者没有足够的组织样本进行全面的检测，因此血液样本成为替代的肿瘤检测样本，本研究也显示了血液样本作为肿瘤样本检测的可行性。另外，基于血液样本检测的TMB在ITT人群和非鳞癌人群中可作为PFS的预测性生物标志物（图6）。

图6. 生物标志物分析：TMB

除此之外，CHOICE-01研究还探讨了ctDNA清除是否可以作为PFS或OS的预测性生物标志物。结果显示，对于ITT人群和非鳞癌人群，虽然ctDNA清除与PFS无统计学相关性，但在特瑞普利单抗联合化疗组中显示出对OS的预测性。而在单纯化疗组中，ctDNA清除似乎与治疗预后无关（图7）。该结果提示，C3D1时血液中的ctDNA清除可能是OS的潜在预测因子。

图7. 生物标志物分析：ctDNA清除

不忘初心，不负使命，CHOICE-01研究引领中国NSCLC精准诊疗发展

随着肿瘤精准治疗理念的普及，探索具有临床指导意义的生物标志物是当前的重要任务。CHOICE-01研究设计的初衷是希望能够更精准的筛选出免疫治疗的获益人群，深入分析免疫治疗的预测因素，为临床实践指明方向。因此该研究最大的亮点就是前瞻性采用更高深度测序的全外显子测序（WES）进行生物标志物探索，以提供更广泛的基因组变异信息，具有高度临床指导价值。本次CHOICE-01研究对生物标志物的探索是一次具有启发意义的探索，从基因到通路，CHOICE-01研究为NSCLC生物标志物探索开拓了新方向，助力精准治疗向前迈出重要一步。这一举措在目前精准治疗的时代背景下更有意义，CHOICE-01研究正在开辟和引领着中国NSCLC走向精准治疗之路。

专家简介

王洁教授

• 主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师

• 中国医学科学院肿瘤医院内科主任

• 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

• 国家“杰出青年”基金获得者

• 教育部创新团队带头人

• 第七届中国青年女科学家奖获得者

• 入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

• CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

• 北京医学会肿瘤分会副主任委员

• 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

邬麟教授

• 主任医师，博士生导师

• 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任

• 中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

• CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

• CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

• 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

• 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

• 湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

• 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

• 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

• 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

• 北京医学会肿瘤分会副主任委员

• 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

结语

免疫治疗已成为一线晚期NSCLC患者的标准治疗方案，特瑞普利单抗联合化疗在一线非鳞NSCLC患者中展现出独特的长生存优势，还进一步探索了免疫治疗的获益人群，推动了精准诊疗的发展，期待未来为广大晚期NSCLC患者带来更多长生存希望。