晚期慢性肾脏病（CKD）患者由于肾功能紊乱，导致体内容量负荷过高，进而增加心衰风险。对此，最有效的方法为减少体内容量，即使用利尿剂，如呋塞米。值得注意的是，并非所有晚期CKD患者都能对利尿剂有所反应。对于轻-中度CKD患者而言，与单用利尿剂相比，利尿剂+托伐普坦改善液体超负荷状态的疗效更佳。那么，对于晚期CKD患者而言，上述药物搭配是否依然有效呢？

2022年9月，Clinical and Experimental Nephrology正式发布了来自日本的一项临床研究。该研究表明，对于晚期CKD患者而言，呋塞米+托伐普坦安全有效，其疗效优于单用呋塞米。

研究设计

这是一项开放、平行、随机对照研究。研究对象为CKD G3~G5期患者，在入组前，患者均接受了3d的观察。入组患者均为接受了呋塞米治疗（20~100mg/d）后依然存在容量超负荷。入组患者被分为联合治疗组和对照组。联合治疗组的干预方法是呋塞米（维持剂量）+托伐普坦（15mg/d）；而对照组则是单用呋塞米，但加大了剂量，具体为120~200mg/d（即比入组前的剂量多100mg/d）。患者食用盐摄入受限，＜5g/d，而饮用水则没有限制。整个研究用药时间为7d。

主要研究终点为尿量的变化。次要终点为血清肌酐的变化、肾功能恶化（定义为血清肌酐相对于基线增加≥0.3mg/dL）、体重的变化和血清钠的变化。尿量的基线为观察期（3d）内的平均值，而其他项目的基线，则是治疗开始前的数值。

研究结果

共计纳入患者33例，联合治疗组16例，对照组17例。患者以男性为主（n = 23），年龄在44~84岁之间。两组的平均估算肾小球滤过率（eGFR）分别为13.7±8.44ml/min/1.73㎡和13.8±10.2 ml/min/1.73㎡。除呋塞米用量外，两组间参数差异均无统计学意义。

01.主要终点

在7d内，联合治疗组的尿量显著增加，并始终高于基线，但是，对照组患者的尿量只在第二天前有所增加，并在第四天后逐渐低于基线。联合治疗组7d尿量的平均变化显著大于对照组（637ml/d Vs. 119ml/d；P = 0.0029）。多元回归分析表明，处方中加入托伐普坦是尿量增加的因素。

02.次要终点

对照组患者的肌酐水平较基线升高，而联合治疗组则没有变化，且联合治疗组发生肾功能恶化的风险显著较低（HR = 0.16；95% CI，0.03~0.79；P＜0.05）。每日体重变化和7日内体重变化方面，联合治疗组体重减轻更快，但无统计学差异。而在血钠方面，联合治疗组的血钠在初期上升，但随之下降，对照组则是一直在下降。

在不良事件方面，联合治疗组出现1例口干、1例高钠血症；对照组出现1例低血压、2例低钠血症。未观察到严重不良事件。

总而言之，呋塞米+托伐普坦由于单用呋塞米，且呋塞米用量无需较大改变。对于CKD晚期患者而言，若单用利尿剂无反应，或可尝试利尿剂+托伐普坦。

参考文献：

1. Komiya S, Katsumata M, Ozawa M, et al. Efficacy of tolvaptan on advanced chronic kidney disease with heart failure: a randomized controlled trial. Clin Exp Nephrol. 2022 Sep;26(9):851-858.