   丙硫氧嘧啶用于治疗甲状腺功能亢进的最广泛药物之一。尽管肝损害的风险很低，但使用丙硫氧嘧啶也有可能导致死亡事件。此次我们介绍了2例死亡病例，这2例死亡病例的暴发型肝炎就与丙硫氧嘧啶有关。其中是一个病例是一位孕妇，在流产前出现了肝损害症状。两名患者均因多器官功能衰竭而死亡。

病例1
   患者为30岁女性，1996年10月诊断为格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿），之前无明显病理学表现。她表现出典型的临床特征，促甲状腺激素(TSH) 为0.0 µU/mL(免疫放射测定[IRMA])，总甲状腺素(T4)为22.7 µg/dL (放射免疫测定[RIA])，三碘甲腺原氨酸(T3)大于600 ng/dL (RIA)，抗甲状腺的微粒体抗体(AMA) (阳性) 为1:1600。根据Carlos Van Buren医院门诊病人部的患者记录得知，治疗包括丙硫氧嘧啶（450 mg/d）和小剂量的普萘洛尔，但没有很好的遵循正确的治疗方法(丙硫氧嘧啶的给药要么跳过，要么剂量过低)。

   患者在1997年3月由于两周前出现黄疸而住院，住院时临床表现为甲状腺功能亢进，并有弥漫性腹部不适。入院前一周暂停使用丙硫氧嘧啶。患者不酗酒，不吸毒，无输血史，无肝炎接触史，亦无肝病史。

   实验室结果如下：天冬氨酸转氨酶(AST) 138 U/L，丙胺酸氨基转移酶 (ALT) 207 U/L，总胆红素29.5 mg/dL，碱性磷酸酶 (AP) 208 U/L，凝血酶原时间(PT) 17秒 (国际标准化比率[INR] 为1.64)。其他基本检查正常：全部血细胞计数，尿分析，血糖，血清肌酐，血浆电解质。腹部超声图排除了肝外梗阻因素。

   入院后的前期治疗情况良好，患者生化状况轻度好转。在此期间对其进行了病毒病原学和自身免疫测定。

   患者的甲肝免疫球蛋白M抗体(HAIgMAb)，乙肝表面抗原，丙肝免疫球蛋白M抗体(HCIgMAb)均呈阴性。抗核抗体(ANAs) 为(阳性) 1:80 均质型，抗线粒体抗体，抗平滑肌抗体(ASMA), 抗胃壁细胞也均为阴性。由于没有进行碘131治疗，只对患者使用了低剂量的普萘洛尔进行治疗。入院10天之后，她的症状表现为进行性嗜睡，精神错乱, 并有严重呼吸抑制；转到重病监护病房(ICU)后，又发生呼吸停止，只得对其进行机械换气以扭转病情。此后，她经历了持续性呼吸功能不全，并且逐渐失去意识，肝功能和试验室结果恶化。

   患者的呼吸状况越来越无力，并经支气管肺泡灌洗诊断出绿脓杆菌感染；之后她又出现进行性肾功能衰竭。1997年3月，该患者由于多器官功能衰竭死亡，抗生素、甾体类药或血管活性药治疗无效。

   尸检时发现患者的肝为900g，质软。组织学研究显示广泛性肝坏死，出血性浸润，门脉三征增宽以及淋巴浆细胞浸润。其余的肝细胞呈现出小叶周围性胆汁郁积和导管增生(图 1、2)。

图1 低倍镜下可观察到大片坏死并有出血性浸润

图2 由于水肿和初期纤维化，门脉三征增宽。高倍镜下，可见显著小叶周围胆汁郁积和轻度导管增生。

病例2

   患者为32岁女性，1996年7月进行临床研究之后将其诊断为格雷夫斯病，表现为轻度甲状腺毒症，40 -g 弥漫性甲状腺肿，眼部症候不明显，检测结果如下：TSH (IRMA) 0.0 µU/mL, T4 (RIA) 15.9 µg/dL, 非结合的甲状腺素(RIA) 3.9 ng/dL，T3 (RIA) 194 ng/dL, AMA呈强阳性(+)1:1 638 400。甲状腺闪烁显像检查显示体积和同位素摄取增加。 8月开始使用丙硫氧嘧啶治疗，剂量为200 mg/d。11月发现她已怀孕10周，因此，根据她在Carlos Van Buren 医院内分泌科时的临床和身体改善状况，将剂量减少至150 mg/d。

   由于突然的黄疸和轻度不适，她于1月被转到产科。患者无肝病或甲状腺病史，不酗酒，不吸毒，无肝炎接触史，无输血史。

   体检中，在患者的皮肤和粘膜上发现突出的黄疸；肝和脾都是不可触及的, 无腹水，她的怀孕情况正常。实验室试验结果如下：AST 948 U/L, ALT 686 U/L, 总胆红素32.8 mg/dL, AP 364 U/L, PT 19.9 秒 (INR 1.92)。其他的基础检测结果均正常。腹部超声图排除了胆管梗阻的因素，只显示出轻度脾肿大。住院1天就停止了使用丙硫氧嘧啶。

   病毒研究发现甲、乙、丙型肝炎的负反应。确定了两项ANA结果：1个为阳性, 1:80，均质型，另一个为阴性；抗线粒体抗体，ASMA，胃壁细胞，DNA，可提取的核抗体(ENA), 以及抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)均为阴性。由于患者已怀孕，因此没有可执行的甲状腺功能亢进疗法，但对她间歇使用了低剂量的普萘洛尔进行治疗。

   症状出现几天之后，患者被转到重症监护病房，根据她对肝衰竭治疗的部分反应和试验室结果的非连续性改善情况，她在那里进行了1周的治疗。十天之后，她出现子宫不规则出血，而且又出现胎盘早期剥离和流产，因此进行了紧急剖腹产。

   术后由于怀疑有肝衰竭，她再次被送到重症监护病房，在重症监护病房期间出现了进行性肝功异常，并对门体循环疗法稍稍有效。她又感染了院内支气管肺炎(支气管肺泡灌洗检测金黄色酿脓葡萄球菌呈阳性)。之后被送回内科病房，又出现了多器官功能衰竭(进行性呼吸功能不全, 急性肾衰竭, 弥散性血管内凝血)和昏迷。对强化疗法无效，该患者于1997年3月死亡。

   尸检报告显示患者肝重1140 g，表面有皱褶，质软。组织学研究报告了肝门三征增宽和淋巴浆细胞炎症性浸润，并发现小梁分裂和肝细胞溶解，特别是小叶中心区。外围区域发现中度胆汁郁积和导管增生(图 3、4).

图3 低倍镜显示，肝门三征增宽并有扩展到小叶的淋巴浆细胞炎症性浸润。小梁分裂和肝细胞溶解，主要是小叶中心区。

图4 高倍镜下（右图）可见中度胆汁郁积和导管增生。

讨论

   根据Naranjo概率量表，1 我们的两例病例表明了肝功能障碍和丙硫氧嘧啶疗法之间很可能有关联。与该药的因果关系是基于：(1)使用丙硫氧嘧啶后出现临床病例, (2)治疗前没有危险因素，(3) 没有可能引起肝损害(胆管梗阻，病毒感染，自身免疫病)的其他疾病。

   两个病例在摄入丙硫氧嘧啶之前都没有进行任何实验室检测。暴发性肝炎的诊断是基于肝病诊断标准,2,3 包括黄疸，与重度病毒性肝炎相似的临床进展, 突发性脑病, 晚期多器官功能衰竭, 以及尸检时组织学的肝损害的确定。很难诊断用药后继发肝炎。Hanson4 提出6个条件: (1) 临床依据以及肝功障碍试验; (2) 与用药有关的体征和症状; (3)没有甲、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒(CMV) 和E–B病毒（非洲淋巴细胞瘤病毒）(EBV)感染的血清学证据; (4)缺少肝细胞损害（如休克或脓毒症）的其他病因; (5) 无其他慢性肝病; (6) 当然还要确定不曾用过其他药物，尤其是有肝毒性的。

   国际医学科学组织委员会(CIOMS) 提出了肝损害术语并根据临床资料、肝功能损害检测结果以及生检或尸检结果进行命名。5还公布了急性肝衰竭的药物剂量，目的在于对与肝细胞潜在损害、胆汁郁积，或二者都有关系的药物进行分类。

   根据这些标准，我们的病例满足丙硫氧嘧啶是暴发性肝炎病因指标。

   当甲、乙、丙型肝炎的标记物未被确定时，病毒性肝炎被排除。未进行巨细胞病毒或 E-B病毒检测，但是根据国际医学科学组织委员会的说法，这些是可选的。自身免疫检测并非必要的，但2名患者的结果均呈阴性(胃壁细胞抗体, ASMA, 抗线粒体抗体)；而低滴定量时，抗细胞核抗体呈阳性。第二名患者的DNA, ENA, 和ANCA均为阴性。两名患者的甲状腺毒症均是从轻度到中度，均无充血性心力衰竭或其他甲状腺外的危险因素。

   对其中1名患者建立了4个月的丙硫氧嘧啶变化剂量和间断剂量临床分析；另1名患者接受丙硫氧嘧啶治疗5个月，剂量200 mg/d，以及15天，剂量150 mg/d。从开始用药到出现黄疸的时间，第1名患者为92天，黄疸出现30天后死亡；第1名为162天，黄疸出现50天后死亡。

   第2名患者的肝功试验结果表现出明显肝损害，为高细胞溶解(AST大幅升高)，而第1名患者肝损害很小。两患者均表现为胆汁郁积模式(总胆红素和AP增加)，并且凝血酶原时间延长。这些损害与药物后发生的肝损害一致，尽管有较多的与丙硫氧嘧啶有关的肝细胞功能低下的报告。6

   当起初检测到毒性时，肝衰竭的预防治疗，以及第二阶段昏迷的预防治疗，需要在重症监护病房进行，但抗生素，肾上腺皮质激素以及其他强化治疗不能阻止多器官功能衰竭。对第1名患者进行治疗时，曾提出进行肝移植，但在需要的时间内无法完成。

   有关丙硫氧嘧啶肝毒性的文献综述显示对其进行分类的一组不同的参数。Hanson曾报告过8例肝细胞毒性病例，包括3例死亡病例4；Jonas和Eidson 报告过14例肝细胞毒性病例，5例死亡,7 Levy在16个病例中报告过 5个小儿病例；21岁以下的患者平均每8个出现3个死亡病例。8

   Deidiker和De Mello曾报告过18例毒性病例，其中7 例为儿童，共6例死亡(包括2例儿童)。9 Williams等报告过30例毒性病例，7例死亡；10 Ichiki 等报告了25 例。11 这些报告在分析药物引发毒性时都被包括在内，以提供充足的数据资料。12-17对丙硫氧嘧啶的毒性及其发病机理进行了评估。基于免疫学的超敏反应能够解释肝细胞毒性.18,19

   Coldwell 等.22报告的第一例死亡病例表现出继发性肝充血，这是由于晚期败血症心力衰竭所致，而且粒细胞减少。Eisen的第2例病例23 使用丙硫氧嘧啶仅一天就出现了肝细胞毒性。尽管Lock和Sthoeger曾报告过1例使用丙硫氧嘧啶仅1天就出现严重性肝细胞毒性病例，对于这些死亡是否应算作丙硫氧嘧啶引起的，现在仍无定论。24

   有关怀孕期间与丙硫氧嘧啶有关的肝细胞毒性的文献极少，因为很少有观察到甲状腺功能亢进并同时治疗的。25

总结

   在我们的2例暴发性肝功能衰竭患者中，之前用丙硫氧嘧啶治疗甲状腺功能亢进很可能是死亡的原因。2名患者病症都与病毒性肝炎相似，逐渐发展为肝功能障碍，脑病，以及多器官衰竭引起死亡，尽管都使用了多种治疗措施。其中1例患者在肝功能不全期间怀孕并流产。

   两名患者的临床病程、生化指标以及尸检结果表明，肝细胞毒性很可能的由丙硫氧嘧啶引起的。(来源：J Clin Apher. 2005 Dec;20(4):235-8.)

参考文献
[1] Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239- 45.
[2] Bernstein D, Tripodi J. Fulminant hepatic failure. Crit Care Clin 1998;14:181-97.
[3] Shakil AO, Mazariegos GV, Kramer DJ. Fulminant hepatic failure. Surg Clin North Am 1999;79:77-108.
[4] Hanson JS. Propylthiouracil and hepatitis. Two cases and a review of the literature. Arch Intern Med 1984;144:994-6.
[5] Criteria of drug induced liver disorders. Report of International Consen- sus Meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.
[6] Moseley RH. Evaluation of abnormal liver functions tests. Med Clin North Am 1996;80:887-904.
[7]Jonas MM, Eidson MS. Propylthiouracil hepatotoxicity: two pediatric cases and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988;7:776-9.