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神经肌肉疾病是累及周围神经、神经肌肉连接处和肌肉组织的一组疾病，主要表现为肌收缩力减退或消失以及肌肉萎缩等。2018年神经肌肉疾病在治疗方面取得巨大进展，特别是那些遗传类的疾病。

RNA干扰疗法

遗传性转胸腺肽淀粉样变性是一种进行性、多系统性、常染色体显性疾病，在症状出现后3~15年内会导致患者死亡，其是由TTR基因突变引起的，该突变会导致错误折叠的转甲状腺素蛋白在全身沉积。感觉、运动和自主神经病变是这种疾病的主要特征，同时也是影响患者残疾和生活质量的重要因素。

APOLLO 和NEURO-TTR研究，这两项双盲随机安慰剂对照研究的第三阶段试验均已成功，这两个试验采用不同基因治疗方法阻断肝组织中转胸腺肽的产生，表明两种不同的模式都可治疗这一遗传疾病。在APOLLO试验中，帕西兰是一种双链siRNA，它以TTR mRNA为靶点，切割并降低突变型和野生型转胸腺素的水平。这种药物包裹在脂质纳米颗粒中，精确地靶向肝细胞中的TTR mRNA。在NEURO-TTR试验中， Inotersen是一种2’-O-甲氧基乙基修饰的反义寡核苷酸，通过与TTR mRNA结合，抑制肝组织跨胸腺素蛋白的产生。与安慰剂组相比，这两种治疗方法均能显著改善患者的神经病变及生活质量。

根据上述研究结果，这些疾病的进展是可以被终止或逆转的。轻度至中度的不良反应在患者中常见，但Inotersen引起的严重不良反应更为频繁，包括50%以上的患者血小板减少和3%的患者患有肾小球肾炎。因此，使用Inotersen治疗需要加强监测。这些药物是否能有效治疗遗传性转胸腺肽淀粉样变性所致的心肌病还有待观察，并需要长期随访观察。帕西兰目前是经美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种RNA干扰疗法。

基因编辑技术

从概念上讲，编辑患者的基因组来治疗遗传病似乎是最有吸引力的。这个为许多遗传性神经肌肉疾病和神经退行性疾病的未来治疗提供了希望的实验室的发展令人兴奋，它是利用酶聚类、定期排列的短回文重复序列（CRISPR）-Cas9基因编辑技术对体细胞进行诱变，这是一种能够精确编辑DNA的 “神奇子弹”。在这个系统中，Cas9内切酶由DNA互补序列的单一引导的RNA所引导，它诱导双链断裂，允许编辑。

CRISPR-Cas9相对于反义寡核苷酸的一个主要优点是单剂量治疗。然而，单剂量治疗也有副作用，可能终生存在风险。一项关于携带人突变型SOD 1的肌萎缩侧索硬化症转基因小鼠模型的研究，采用腺相关病毒9传递CRISPR-Cas9和单一引导的RNA来破坏SOD 1，结果显示与未处理的突变小鼠相比，经治疗小鼠的SOD 1蛋白浓度降低，肌萎缩侧索硬化症的症状出现延迟，存活时间延长25%。

在Duchenne肌营养不良动物模型中也有类似的研究方法，在早期小鼠实验的基础上，一项Duchenne肌营养不良症犬模型研究，针对肌营养不良的CRISPR-Cas9组增加了营养不良蛋白的浓度，治疗后犬的肌肉组织学有了明显改善。但要将这种疗法用于人体，还有很长的路要走，并需要克服包括安全问题在内的一系列问题。但是这些早期的研究预示着巨大的希望。

皮下免疫球蛋白疗法

许多令人兴奋的神经肌肉疾病治疗方法代价高昂，使人们对未来医疗费用产生担忧，因此，这项相对廉价的治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的研究取得成功，是一件令人欣慰的事情。

PATH研究是一项针对慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变采用皮下免疫球蛋白疗法的随机、安慰剂对照双盲试验，共纳入172例患者，结果显示安慰剂组的复发率或戒断率显著高于高剂量皮下免疫球蛋白组或低剂量皮下免疫球蛋白组，并且这两种剂量，患者均能很好地耐受。皮下免疫球蛋白疗法为目前依赖静脉免疫球蛋白治疗的患者提供了一种更方便的选择，而且其可以在家里使用，这样不仅可以提高患者的生活质量，还可降低输液治疗等相关成本。

小结

综上，2018年神经肌肉疾病在新疗法的应用和研究方面取得较大成果。基因治疗在神经肌肉疾病中的实际应用是一个新的领域，在未来几年里应该可以看到巨大的进步。

医脉通编译自：New therapies for neuromuscular diseases in 2018.Lancet Neurol 2019 Jan;18(1):12-13.