多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，近年来随着靶向CD38、B细胞成熟抗原（BCMA）等新型免疫疗法的广泛应用，患者生存获得了显著改善，但MM仍不可治愈，仍有部分患者面临复发的难题。鉴于MM领域存在的未被满足的需求，更多的研究者也将目光投向了全新靶点GPRC5D上，MonumenTAL-1 II期研究显示，GPRC5D×CD3双特异性抗体（BsAb）Talquetamab（Tal）在既往接受≥3线治疗的复发难治性MM（RRMM）患者中缓解深度且持久，总缓解率（ORR）超过71%，这一卓越表现进一步使得靶向GPRC5D的BsAb受到广泛关注。本文精选了2023年美国血液学会（ASH）年会中针对靶向GPRC5D BsAb及BsAb临床安全性管理相关的研究热点与进展，与读者共飨！

迫在眉睫：多药暴露后的MM患者真实世界治疗选择受限，亟需寻找新型治疗手段

虽然目前MM治疗领域的免疫靶向治疗发展迅速，显著改善了患者的生存结局，但尚未解决MM患者治疗后仍会复发的难题。BCMA靶向免疫治疗通常用于三药治疗（triple class exposed ，TCE）的患者，随着BCMA靶向疗法不断应用并成为MM治疗的重要选择，后续需要接受BCMA靶向疗法的TCE患者（TCE+BCMA暴露）比例将增加。

一项来自真实世界¹的研究首次评估了TCE+BCMA暴露后继续接受治疗的MM患者的临床结局。研究纳入了344例TCE+BCMA暴露的患者，其中44.2%的患者在进入临床试验开始前接受过五药治疗，总体人群的既往治疗线数平均值和中位数分别为5.7和6.0。结果显示，TCE+BCMA暴露患者的临床结局较差，中位至停药或死亡时间（TTD）为3.7个月，中位至下次治疗或死亡时间（TTNT）为6.4个月；且既往接受过重度治疗的MM患者由于有效治疗选择有限，通常会使用相同或类似的疗法进行再治疗。（表1）

表1. 各亚组中位TTD和TTNT

研究结果表明，对于既往接受过多线治疗的RRMM患者，尤其是生存结局或预后较差的患者，亟需新的有效的治疗手段以改善生存结局。

觅光前行：靶向GPRC5D BsAb研究进展更新，联合方案疗效显著且安全性可控

近年来T细胞重定向治疗（TCR）为血液肿瘤带来了新出路，其中BsAb疗效显著。GPRC5D是一种G蛋白偶联孤儿受体，在正常组织表达有限，但在MM细胞中独立于BCMA特异性高表达。因此，靶向GPRC5D的Tal成为当前BsAb新的研究方向。

MonumenTAL-1 II期研究²纳入了既往接受≥3线治疗的MM患者，Tal的II期推荐剂量为0.4 mg/kg皮下注射（SC）每周1次（QW），或0.8 mg/kg SC每2周1次（Q2W）。关键队列中，143例患者接受0.4 mg/kg QW，145例患者接受0.8 mg/kg Q2W，51例既往接受过TCR治疗的患者选择了其中一种剂量。结果显示，Tal在RRMM患者中缓解深度且持久，其中288例既往未接受过TCR治疗患者的ORR超过71%，51例既往接受过TCR治疗患者的ORR为65%。

最新分析共纳入70例既往接受过TCR治疗（主要为抗BCMA治疗）的患者，结果显示，Tal在既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗患者中的ORR为72.9%，中位持续缓解时间（DOR）>1年；在既往接受过BCMA BsAb治疗患者中的ORR为56.5%（图1）。

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图1. 既往接受TCR治疗患者的ORR

安全性方面，常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、皮肤相关不良反应、指甲相关不良反应、味觉障碍等，大多数不良反应为1/2级³。Tal在RRMM患者中显示出深度持久缓解，且安全性可控，为众多既往未接受过TCR/BCMA治疗和接受过TCR/BCMA治疗的RRMM患者带来了希望的曙光。

MonumenTAL-2研究⁴继续追光而行，评估了Tal联合泊马度胺治疗既往接受≥2线治疗的RRMM的有效性和安全性。该研究首次报道了GPRC5D靶向治疗与免疫调节剂联合使用的结果，共纳入35例患者。结果显示，Tal联合泊马度胺可使RRMM患者获得快速、深度缓解。QW和Q2W队列的ORR分别为93.8%和84.2%，≥完全缓解（CR）率分别为62.5%和36.8%，≥非常好的部分缓解率分别为87.5%和68.4%（图2）。QW队列至首次缓解的中位时间为1.7个月，Q2W队列为1.2个月。在两个队列的缓解者中，9个月时持续缓解率分别为100%和83.9%。中位DOR和无进展生存期（PFS）均未达到，9个月PFS率分别为93.8%和75.5%。

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图2. QW和Q2W队列的缓解情况

该联合治疗的安全性（包括3/4级血液学毒性）与单药一致，无累积血液学毒性。此外，因不良事件而停止治疗的患者比例低。Tal与泊马度胺首次联合用药显示出良好的疗效和可控的安全性，进一步支持Tal作为RRMM患者的联合用药选择。

近年来亦有其他新型GPRC5D×CD3 BsAb药物正在探索，LBL-034⁵是一种靶向GPRC5D的新型BsAb，具有特殊设计的分子结构，可与不同GPRC5D表达水平的细胞强效结合。目前LBL-034尚在临床前研究阶段，可诱导GPRC5D产生强效的T细胞依赖性细胞杀伤作用，提高活化标志物的表达和细胞因子释放，增强抗肿瘤活性，同时降低CD3诱导的CRS风险，具有良好的抗肿瘤活性。目前LBL-034已获得FDA和NMPA临床试验批准，开始在RRMM患者中进行FIH研究。

点燃希望：BsAb预防策略显初效，做好临床安全性管理为患者建立防线

BsAb表现出显著疗效，但在治疗过程中也可能引起相关不良反应，如何做好相应临床管理保证患者的治疗获益，亦是目前的研究热点之一。一项研究⁶检索了PubMed等数据库中BsAb相关的文献并做汇总分析，BsAb被分为BCMA靶向药物组（n=1288；Teclistamab，Elranatamab，REGN-5458，AMG420，AMG701，CC-93269，TNB-383B，Linvoseltamab）和非BCMA靶向药物组（n=638；Talquetamab/GPRC5D，Cevostamab/FcRH5）。结果显示，在3-4级血液学毒性方面，BCMA靶向BsAb组比非BCMA靶向BsAb组血液毒性显著更低（p=0.0002）；此外，相较于非BCMA靶向BsAb组患者，BCMA靶向BsAb组患者的低丙种球蛋白血症发生率更高（p=0.006）。非BCMA靶向BsAb组的任何级别CRS发生率显著更高（p<0.0001），但3-4级CRS发生率相似。这一结果为RRMM患者的治疗选择提供了重要信息，有助于改善患者生存结局。

为了减少BsAb不良反应发生和降低严重程度，可给予适当的预防策略。在CRS方面，有研究评估了预防性给予托珠单抗在降低BsAb相关CRS发生率和严重程度方面的作用⁷。该研究共纳入53例接受Teclistamab治疗的患者，结果显示，预防性给予托珠单抗治疗可降低CRS的发生率和严重程度，避免Teclistamab给药延迟或再入院，并可能减少免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生。接受托珠单抗预防性治疗的38例患者中有10例（26.3%）发生CRS，且多为1级（8例；21.1%），而未接受预防性治疗的15例患者中有11例（73.3%）发生CRS。相较于非预防性队列，预防队列并发ICANS减少（20% vs 5.3%），且均为1级。非预防性队列15例患者中有3例（20%）再入院，而预防性队列中的患者在出院后14天内均未再入院（图3）。这一结果为尽早预防性给予托珠单抗治疗提供了依据，为大多数患者在门诊使用Teclistamab治疗提供了支持。

图3 预防性使用或不使用托珠单抗不良事件发生率

在减少低丙种球蛋白血症和预防感染方面，尽管静脉注射免疫球蛋白（IVIG）常用于二级预防（在疾病的临床前期作好早期发现、早期诊断、早期治疗）的剂量为0.4g/kg，但MM患者的最佳接受IVIG时间、计划和频率仍存在不确定性。考虑到MM BsAb目前按照持续给药计划使用，目前可用的和预期未来可及的新BsAb的获批正在增加，IVIG既往一直存在国家/全球短缺问题（偶尔无法获得），低丙种球蛋白血症期间的IVIG替代是MM充分预防感染的一个关键方面，Vanderbilt医学中心探讨了其机构采用10g IVIG预防治疗，对接受BsAb的RRMM患者感染率的影响。既往报告显示，抗BCMA和抗GPRC5D BsAb的≥3级感染发生率分别为32-45%和18%。Vanderbilt医学中心就此纳入了30例接受BsAb治疗的RRMM患者展开研究，其中60%的患者接受抗GPRC5D BsAb治疗，其余（40%）患者接受抗BCMA BsAb治疗，结果显示，10 g固定剂量的IVIG预防性治疗可降低严重或≥3级感染事件的发生率（27%），证明了在基于BsAb的MM治疗方案中减少IVIG剂量的可行性(固定剂量10g vs 传统剂量0.4g/kg)⁸。

总结目前RRMM患者仍面临治疗选择的局限性。BsAb是MM治疗药物的研究热点之一，新一代GPRC5D靶向BsAb Talquetamab在RRMM患者中疗效良好，安全性可控，更多新型GPRC5D靶向BsAb也在不断探索中。针对BsAb相关不良反应，托珠单抗的预防给药可降低CRS发生率，减低剂量的IVIG治疗也有助于降低多线治疗后MM患者的感染风险。临床疗效数据的不断更新和临床管理的日益优化有望最大化GPRC5D靶向BsAb为RRMM患者带来的生存获益，未来临床医生也将继续在BsAb领域觅光而行，为RRMM患者点燃新生的希望！

EM-147436 Approval date：2023/12/14

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