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经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是青少年和年轻成人最常见的恶性肿瘤之一，大多数患者可以通过标准放化疗治愈。然而，标准方案治疗后复发或原发性难治的患者预后较差。在这种情况下，检查点抑制剂（CPI）显示出较好的疗效，具有显著的缓解率和可控的毒性，并已被批准用于临床。然而，长期疾病控制并不常见，大多数患者最终对CPI耐药并发生疾病进展，中位总生存期（OS）在停止治疗后约为一年。这类患者以及对CPI无反应的患者仍需要新的治疗方法。

研究者最近报道了常规化疗对PD-1抑制剂治疗后进展的一小部分实体瘤患者的显著疗效，在法国和意大利的两个小型队列以及一项大型多中心分析中，这种结果在复发/难治性（R/R）cHL中也得到证实。

有研究者回顾性分析了一组多中心化疗难治患者队列的结果，这些患者对PD-1抑制剂没有反应，随后进行了挽救性化疗，并进行了异基因造血干细胞移植（allo-SCT），主要目的是评估PD-1抑制剂失败后的挽救性化疗的有效性。

研究方法

纳入标准为（1）诊断为cHL的患者；（2）年龄≥18岁；（3）用PD-1抑制剂治疗后PET-CT证实疾病进展；（4）东部肿瘤协作组体能状态评分为0-1分。主要终点是总缓解率，次要终点包括OS和无进展生存期（PFS）。

研究结果

患者特征

从2017年3月至2020年11月，28名cHL患者被纳入研究，这些患者对PD-1抑制剂无效（n=10，36%）或在初始反应后出现疾病进展（n=18，64%），诊断时的中位年龄为29岁（范围：19-71），基线特征详见表1。

表1 患者特征

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患者对挽救性化疗的反应

使用PET-CT（所有患者）评估PD-1抑制剂治疗后的疾病进展情况，并重复进行组织学评估（n=9）。所有患者随后都接受了挽救性化疗。至化疗的中位时间为1.4 个月（范围：0.3-15.2）。方案的选择取决于既往的给药方案和治疗中心的经验，给予以下化疗方案：BeGEV（n=11, 38%）、BEACOPP（n=4, 14%）、L-PAM+ASCT（n= 4, 14%）、FEAM+ASCT（n=2, 7%）、吉西他滨（n=2, 7%）、IGEV（n=1, 4%）、HD-VP-16（n=1, 4%）、BV（n=1, 4%）、苯达莫司汀（n=1, 4%）、DHAOx（n=1, 4%）。化疗的耐受性良好，一名患者在一个周期的化疗后出现脑炎，经广谱抗生素和抗病毒治疗后完全康复。26名患者（93%；95%CI 84-100）对化疗有反应；23名患者（82%；95%CI 68-96）达到完全缓解（CR），3名患者（11%；95%CI 0-22）达到部分缓解（PR）。所有在抗PD-1失败后接受BeGEV化疗的患者都获得了CR。此外，在这些患者中，2名（18%）在PD-1抑制剂治疗前暴露于BeGEV，并且在治疗结束时有PD的证据。表2总结了CPI治疗前后的缓解情况。

表2 CPI治疗前后的缓解情况

患者allo-SCT的预后

如果符合条件（n=25），所有获得客观缓解的患者都接受了allo-SCT，只有1名患者接受了自体造血干细胞移植的巩固治疗。CPI治疗失败后开始化疗后，中位随访21个月后，2年OS率为80.0%（95%CI 71.9-88.1），2年PFS率为70.7%（95%CI 61.0-80.4）（图1）。

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图1

研究结论

对CPI治疗失败的R/R cHL患者进行化疗是一种有效且可行的选择，并为异体移植提供了潜在的桥梁。免疫治疗和化疗之间的相互作用和潜在的协同效应已经得到了充分的证实，化疗会诱导细胞死亡，从而加强肿瘤抗原对免疫系统的暴露。BeGEV方案为cHL的二线挽救性治疗，所有患者达到CR。此外，2名在CPI治疗前对BeGEV耐药的患者克服了化疗耐药。虽然这一发现受到小样本的限制，但研究数据表明，对于PD‐1抑制剂无效的患者，该方案可能被视为首选方案。

参考文献：

Calabretta E, Guidetti A, Ricci F, et al. Chemotherapy after PD-1 inhibitors in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma:Outcomes and clonal evolution dynamics. Br J Haematol. 2022 Jul;198(1):82-92. doi: 10.1111/bjh.18183. Epub 2022 Apr 25.