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成人B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是常见的血液恶性肿瘤，约60%成年B-ALL患者会复发，成人复发/难治（r/r）B-ALL患者预后极差，严重危及生命，临床缺乏有效治疗手段，生存期仅2-6个月，亟需新的治疗方法改善患者生存。赫基仑赛作为中国原创靶向CD19 CAR-T产品，在成人r/r B-ALL患者中取得显著疗效。中国医学科学院血液病医院王迎教授在2022ASH会议上进行赫基仑赛（CNCT19）在中国成人r/r B-ALL中研究结果的口头报告（摘要号：660），现将精彩内容整理如下，以飨读者。

研究亮点

➤持久的高缓解率：总体缓解率（ORR）达82.1%，中位随访9.3个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在3个月时仍缓解的患者中，1年时预计有80%患者在持续缓解中。无论是否后续接受造血干细胞移植，均能表现出持续缓解和长期生存获益。

➤显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性：3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）发生率为10.3%；3级及以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为7.7%，无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

➤持久的高缓解率和安全性明显优于现有治疗手段，是治疗成人r/r B-ALL 的重大突破。

研究背景

赫基仑赛是国内拥有自主知识产权的CAR-T产品，与其他靶向CD19 CAR-T的抗体FMC63结构域不同，具有自主研发的单链抗体CD19scFv（HI19a），并且使用4-1BB为胞内区共刺激结构域，可降低CRS和ICANS的严重程度，同时可以维持长期的抗肿瘤作用。

研究团队进行赫基仑赛治疗r/r B-ALL相关的探索性临床研究后，先后获得了国家药审中心的突破性疗法以及美国FDA孤儿药的认证。

图1 赫基仑赛结构

研究设计

该研究是一项在中国10家研究中心开展的单臂、开放、多中心的关键性注册临床研究，至数据截止时，成功回输39例经治r/r B-ALL成人患者。患者入组后进行外周血单个核细胞采集进行细胞制备，回输前进行FC方案（氟达拉滨、环磷酰胺）清淋治疗。清淋治疗结束后的第二天予以0.5×10⁸CAR-T细胞（±20%）回输。研究主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后3个月时患者ORR。

入组患者基线特征

入组患者均表达CD19，ECOG≤1，中位年龄33.5岁，男性为主（61.5%），难治B-ALL占82.1%，自体造血干细胞移植（ASCT）或异体造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发患者占17.9%。64.1%患者携带至少一种与ALL预后不良密切相关的基因异常，包括BCR-ABL融合基因阳性、TP53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因阳性等。骨髓原始细胞>50%的患者达61.5%，骨髓原始细胞>75%的患者占1/3。

表1 患者基线特征

疗效

结果显示：患者3个月内ORR达82.1%，完全缓解（CR）率为66.7%，缓解患者微小残留病灶（MRD）阴性率100%；患者3个月时ORR达64.1%，CR率为51.3%，MRD阴性率92%。

中位随访9.3个月，中位DOR未达到，预计12个月DOR率为66.7%，3个月时达到CR/CRi患者中12个月DOR率达80%；中位随访8.0个月，中位无复发生存（RFS）和中位总生存（OS）均未达到，3个月内达到CR/CRi患者中（N=32），预计12个月RFS率和OS率分别达64.4%和72.0%；3个月时达到CR/CRi患者中（N=25），预计12个月RFS率和OS率分别为80.0%和85.6%。

表2 赫基仑赛治疗r/r B-ALL疗效

安全性

回输赫基仑赛后，33例（84.6%）患者发生了CRS，其中3级及以上CRS仅4例（10.3%）；4例（10.3%）患者发生ICANS，其中3例（7.7%）患者发生3级及以上ICANS。无CRS、ICANS导致的患者死亡。

免疫治疗中较常见的副反应，如感染、低丙种球蛋白血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征均有发生，但总体不良反应可控，无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

表3 赫基仑赛治疗r/r B-ALL安全性

CAR-T细胞扩增情况

回输的39例患者体内均观察到CAR-T细胞扩增，CAR-T细胞回输后在体内扩增达峰值中位时间为第13天。26例患者在回输后随访超过6个月，100%患者在输注后6个月可在外周血中检测到赫基仑赛。至数据截止时，CAR-T细胞在外周血中持续最长时间为回输后18个月。

图2 CAR-T细胞扩增情况

总结

赫基仑赛作为我国自主研发的靶向CD19产品，在成人r/r B-ALL患者中可取得显著的缓解率及缓解持续时间，且安全性良好，不良反应可控，是成人r/r B-ALL患者强有力的治疗选择，期待未来更多患者从中获益。

王迎教授（左）、马军教授（中）、顾闰夏博士（右）在2022ASH现场

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王迎教授

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病中心主任助理

主任医师，医学博士

中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会常委

中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委

中国医药教育协会白血病分会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

《中华血液学杂志》通讯编委

《白血病•淋巴瘤》杂志编委

美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后

主要从事白血病的临床和基础研究工作

参考文献：

1.Wang Y, Wei XD, Yan DM, et al. Oral on ASH 2022 (660).