Richter转化（RT）为罕见的淋巴造血系统疾病，是由低度恶性淋巴细胞增殖性疾病向更高度恶性的淋巴细胞增殖性疾病转化和（或）并发的一种疾病。近年来，随着对疾病认知的深入和新药的蓬勃涌现，RT患者的缓解率有所延长，但其无进展生存（PFS）及总生存期（OS）远远无法令人满意，迫切需要新的治疗方法，为患者带来更多临床获益。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为一种新兴的免疫疗法在多种血液疾病治疗中显示出广阔的发展前景，为患者带来了全新的治疗选择。值此之际，医脉通特邀南方医科大学珠江医院李玉华教授和涂三芳教授结合临床经验，分享RT的治疗现状和真实病例，以飨读者！

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李玉华教授：从现状到进展，观RT治疗破局之道

1、医脉通：RT作为较为罕见的血液系统疾病，能否请您介绍下RT的发生情况以及疾病特征？

李玉华教授

Richter综合征作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一种并发症，首次由Richter于1928年报道CLL并发组织肉瘤而得名，目前定义为CLL/SLL转化为更高级别的淋巴瘤。CLL转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的总体发生率约在2-10%左右，新发CLL患者中RT年发病率约为0.5-1%。在发生了转化的患者中以转化为DLBCL最常见¹。

RT的发展特征为发热、消瘦、淋巴结肿大的快速增长、结外疾病、乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，以及侵袭性或阻塞性过程引起的相关多器官功能障碍²。

2、医脉通：能否请您分享下RT的治疗现状，以及目前存在的治疗难点有哪些？

李玉华教授

大多数转化为DLBCL（DLBCL-RT）的患者采用联合化疗，如R-CHOP、R-EPOCH等，但DLBCL-RT的患者通常对用于治疗新发DLBCL的传统化疗反应不佳，并且其OS与新药时代相似或更短³。

鉴于免疫化疗带来的缓解有限，造血干细胞移植被认为可作为诱导后的治疗策略，以巩固RT的缓解状态。一项回顾性研究显示，异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植后RT患者估计3年OS率分别为36%和59%，但此研究存在局限性，如大部分患者体能状态良好、中位年龄为57岁，且大部分患者移植前可达部分缓解（PR）以上疗效等⁴。而真实世界环境中，多数RT患者由于诱导治疗疗效不佳或合并症等原因无法顺利进行移植²。

新药时代的到来，为血液肿瘤患者提供了丰富的治疗选择，但伊布替尼和阿可替尼等BTK抑制剂治疗效果尚不完全清楚，“单药使用疗效欠佳”。其他新药，包括BCL-2抑制剂、XPO1抑制剂、PD-1单抗等在RT的探索均较少^2,5，尚未能为其临床使用提供较多依据。

3、医脉通：您所在的血液科作为国内知名的血液病诊疗中心，对于RT的治疗，南方医科大学珠江医院血液科团队是否有进行一些创新的探索与尝试？

李玉华教授

南方医科大学珠江医院血液科主要以CAR-T细胞免疫治疗和造血干细胞移植为重点发展方向，在RT患者中我们同样在进行CAR-T细胞治疗探索，目前多个研究显示CD19-CAR-T对于RT患者治疗缓解率可达40-70%，相比其他新药治疗，缓解率更高，值得进一步探索和发展。

4、医脉通：您和您的团队不久前完成了一例经典型RT患者的CAR-T治疗，能否请问您是基于何种考虑，最终选择使用CAR-T对患者进行治疗？

李玉华教授

此例患者为年轻且伴TP53缺失的RT患者，既往接受过包括BTK抑制剂、BCL2抑制剂、免疫化疗、放疗在内的多线治疗仍持续进展。对于此例患者没有更多疗效确切的治疗选择，疾病进展情况下也无法行异基因造血干细胞移植。但该患者一般状况良好，无严重合并症，基于我院在开展CAR-T细胞治疗临床经验，判断这位患者非常适合行CAR-T细胞治疗并很可能从CAR-T中获益。一项在中国进行的 II 期、开放标签、单臂、多中心临床研究——RELIANCE研究显示，中位随访17.9个月，在可评价的58例复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中，最佳客观缓解率（ORR）为77.59%，CR率为53.45%，中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月，中位PFS为7个月，中位OS尚未达到，1年和2年OS率分别为75%和69.3%。可见，CAR-T细胞疗法用于R/R LBCL患者具有良好的疗效⁶。基于此，选择瑞基奥仑赛用于此例患者治疗，患者最终也获得了首次完全缓解。

5、医脉通：血液肿瘤分型繁多、病程复杂，在临床诊疗中不免会遇到罕见、难治的病例，能否请您分享一下，南方医科大学珠江医院血液科在科室建设方面有哪些特色，能够帮助广大患者获得更好的治疗？

李玉华教授

南方医科大学珠江医院血液科科室成员有107人，包括专业的医生、护理和实验室团队，共开展36张移植床位。科室以“CAR-T细胞治疗”和“单倍体造血干细胞移植”为科室特色技术。血液科在CAR-T细胞治疗领域有着卓越的科研和临床经验，2015年于国内第一批开展CAR-T细胞治疗临床研究，2017年作为组长单位成立“华南CAR-T细胞治疗联盟”，目前已涵盖华南地区45家单位，每年定期举办“华南CAR-T细胞治疗联盟”研讨会，2022年6月，珠江医院CAR-T细胞治疗中心正式成立。我科参与撰写“CAR-T细胞治疗”相关领域的国内专家共识或临床指南6部，共承担及参研CAR-T细胞治疗临床试验16项，治疗病例数排名华南第一，囊括了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等领域，共获得国家、省、市级科研课题10余项，研究成果发表20余篇SCI论文。

涂三芳教授：聚焦DLBCL-RT，攻关求索， CAR-T治疗RT的真实病例分享

1、医脉通：您能否简单为我们介绍下这例RT行CAR-T治疗患者的基本情况，并回顾一下其入院诊疗的过程呢？

涂三芳教授

入院前治疗经过：此例患者为45岁中国籍男性，长期居住国外。2020年于国外某医院诊断为CLL/SLL，维奈克拉治疗3个月后疗效评估为部分缓解（PR）。2021年11月首次复发后于外院更换为伊布替尼单药治疗，2022年2月疗效评估为PR（接近完全缓解[CR]）。2022年7月二次复发，给予奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗后，症状仍加重，淋巴结病理提示：Richter转化（DLBCL，生发中心来源[GCB]亚型）。后续使用4个疗程R-CHOP联合伊布替尼方案治疗，复查CT仍提示疾病进展，腹腔大肿块，直径接近20cm，腹胀明显。2022年11月行腹腔肿块局部放疗，2022年12月给予R-ICE方案治疗，疾病仍进展。于是疫情放开后，2023年1月患者回国入我院寻求CAR-T细胞治疗。此时患者已确诊CLL 3年，Richter转化5月余。

入院后检查和治疗：异常的实验室检查包括WBC 2.39g/L，LYM 1.55g/L，Hb 91g/L，PLT 22g/L；骨髓流式细胞学提示异常淋巴细胞群约占有核细胞22.33%（占淋巴细胞55%）。PET/CT提示全身多发肿大淋巴结代谢活跃（最大直径超7cm）、全身多发骨髓代谢活跃等；腋窝淋巴结活检病理提示CLL/SLL向DLBCL转化（Ritcher转化）。随后，进行挽救治疗、采集淋巴细胞、桥接治疗、FC方案预处理、CAR-T细胞（瑞基奥仑赛 2×10⁸个）回输及回输后观察。

2、医脉通：CAR-T治疗是一个复杂的过程，能否请您详细介绍一下针对该患者设计的CAR-T治疗方案？

涂三芳教授

此例患者入院后疾病持续进展，血小板极度低下，并且恰逢春节期间，因此未能先采集淋巴细胞，而是于2023年1月，使用奥妥珠单抗+替雷利珠单抗+度维利塞+伊布替尼方案进行了CAR-T前挽救治疗，患者肿瘤得到一定程度控制。在患者体能及T细胞功能和数量恢复后，于2023年2月进行淋巴细胞单采，之后再次给予奥妥珠单抗+替雷利珠单抗+度维利塞+伊布替尼桥接治疗一个疗程，以降低肿瘤负荷。2023年3月进行CAR-T的回输。CAR-T回输前进行FC方案预处理。之后进行瑞基奥仑赛2×108个CAR-T细胞量进行回输。两周后重新给予伊布替尼维持治疗。

3、医脉通：在接受CAR-T回输前、后，患者的病情进展是否有出现一些意料之外的情况？您和您的团队是如何处理的呢？

涂三芳教授

FC方案预处理前患者出现反复高热、血压低等情况，诊断为败血症（多药耐药肺炎克雷伯杆菌），给予其头孢他啶/阿维巴坦钠联合替加环素进行抗感染后，感染控制。

CAR-T输注后，患者再次出现反复发热、血压低等情况，并伴随癫痫发作，给予抗感染治疗效果欠佳，考虑2级细胞因子释放综合征（CRS）、3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），给予其托珠单抗和地塞米松10mg 2次治疗后，症状缓解。

4、医脉通：此例RT患者接受CAR-T治疗后，后续的疗效评估如何？能否请您评价一下，与传统治疗方法相比，CAR-T用于RT患者治疗有哪些优势？

涂三芳教授

CAR-T输注一个月后患者疗效评估情况显示：患者骨髓微小残留病灶（MRD）阴性，PET/CT检查显示达到CR。

CAR-T的优势在于：

➤疗效佳，CAR-T通过基因修饰技术将T细胞改造为CAR-T，改造后的CAR-T细胞能够精准、快速、高效的识别并杀死相应肿瘤细胞，较传统治疗方法靶向性、杀伤能力更强，疗效更好。

➤安全性更好，相较于传统化疗，其不良反应风险更低，临床更易处理。

➤用药便利性更高，患者经过CAR-T一次回输之后不需要多次的用药，就可能获得治愈性的效果。

5、医脉通：能否请您谈谈在治疗这例患者期间有何心得及体会？

涂三芳教授

根据此例患者治疗经验，有以下几点可供参考。第一，细胞采集时机。此例患者刚入院时肿瘤进展快，在评估过程中淋巴结进行性肿大、淋巴细胞进行性下降至0.5g/L以下，血小板低，我们认为患者T细胞功能可能尚未脱离前次全身化疗和肿瘤进展带来的影响，不是非常适合采集，因此选择了不损伤T细胞功能的抗体类药物和小分子抑制剂进行联合挽救治疗，使患者体能及T细胞功能和数量得到足够恢复后再进行T细胞采集。第二，CAR-T回输前的桥接治疗选择方案非常重要。此例患者给予奥妥珠单抗+替雷利珠单抗+度维利塞+伊布替尼桥接治疗后，肿瘤得到控制，为CAR-T回输提供了良好时机。第三，做好CAR-T后续维持治疗。此例患者目前采用伊布替尼维持治疗，后续为了获得更好疗效，将根据患者情况选择异基因造血干细胞移植。最后，对于年轻RT患者，在治疗选择上，要以治愈患者为目标，在既往已有循证医学依据的新治疗方法上敢于大胆尝试，以积累治疗经验，为此类患者寻求长生存希望。

*R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松；R-EPOCH：利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素；FC:氟达拉滨+环磷酰胺；WBC：白细胞；LYM：淋巴细胞计数；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；R-ICE：利妥昔单抗+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷

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患者复诊时跟李玉华主任合影

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患者复诊时跟涂三芳教授合影

李玉华教授

南方医科大学珠江医院血液内科主任、教授，博士生导师

中国医师学会血液学分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

广东省女医师协会血液病专委会主任委员

广东省医师协会血液病专委会副主任委员

从事血液病教学和临床工作20余年，长期致力于血液病造血干细胞移植和免疫治疗的研究，主持国家、省部级等课题20余项，发表论文100余篇，授权国家发明专利10项，美国专利1项。获军队科技进步二等奖、广东省科技进步三等奖各1项

涂三芳教授

副主任医师，医学博士，硕士生导师

南方医科大学珠江医院血液科

首届中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会青年委员

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会常委

广东省女医师协会血液病学专业委员会常委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省基层医药学会血液病学专业委员会常委兼秘书长

2021年第七届广东省广州市“羊城好医生”

主持国自然和省科技计划2项

在AJH、BMT等期刊发表10余篇SCI论文

《恶性血液肿瘤免疫治疗》编委

《CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》编委