类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病。羟氯喹是治疗RA的常用药物，属于传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs），在RA的治疗中发挥着重要作用。近年来，生物制剂在RA的联合治疗中得到了广泛应用，然而其带来的安全性问题也逐渐引起临床医师的关注。那么，备受瞩目的羟氯喹能否与生物制剂“碰撞出火花”，为RA患者带来更多的获益呢？

生物制剂联用羟氯喹可助力疗效

尽管生物制剂^[1]（表1）的出现为目前RA治疗打开了新格局，但新版《生物制剂治疗类风湿关节炎合理用药中国专家共识》（以下简称新版共识）对其用药安全性发出了警示。新版共识指出，生物制剂的联用可能会带来安全风险，对细胞色素P450(CYP450)底物产生影响。此外，当TNF-α抑制剂与阿那白滞素、ABA或TCZ联用时，还会增加感染的风险^[2]。因此，寻找一种合适的联用方案显得尤为迫切。

表1：RA治疗的常用生物制剂及其分类

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全国15家大型医院的调查研究显示，对于正在使用生物制剂的患者，89.5%患者仍会联用cDMARDs，其中联用羟氯喹的占比高达41.8％，其带来的疗效获益也被多项研究所证实[3]。一项前瞻性研究旨在探讨依那西普联合csDMARDs治疗类风湿关节炎的疗效和安全性，结果显示依那西普联合羟氯喹能显著改善RA患者的疗效（24周ACR20为67%，48周ACR20为54%）[4]。在2017年ACR年会上，MingZhao[5]等学者的研究对参与美国国家风湿病数据库(NDB)≥1年的RA患者数据进行分析、随访，共纳入8611名患者。研究发现，与依那西普或英夫利西单抗单药治疗相比，与羟氯喹联合使用时可以延长TNF-α抑制剂在患者体内的留存时间，更好地发挥两者联用的疗效（表2、3）。

表2羟氯喹联合依那西普的停药率及药物生存期

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表3羟氯喹联合英夫利西单抗的停药率及药物生存期

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羟氯喹与生物制剂联用的推荐剂量

2022年RA诊疗规范建议，HCQ单次使用量为200mg，每日2次为宜，在用药过程中注意定期对眼部、皮肤及心脏功能进行监测，以确保用药安全^[6]。另外，新版共识指出，在给RA患者使用生物制剂治疗时，初始诱导治疗应给予足量足疗程的治疗，且应至少持续3个月。如果3个月仍未改善或6个月仍未达到治疗目标，则应根据患者个体情况调整治疗方案。若治疗达标，可逐渐减少剂量，减量过程中需注意严密监测病情，谨防复发^[2]。

羟氯喹与生物制剂联合用药时需要注意什么？

➤预防结核感染

有大样本的临床观察显示，TNF-α抑制剂的不良反应主要包括注射部位反应、输液反应、感染等，其中结核感染在我国是比较突出和值得关注的问题，而近年来用药前进行严格的结核筛查和必要时的预防性抗结核治疗已经使结核感染发生的风险降低到0.1%～0.2%^[1]。

因此，HCQ联合TNF-α抑制剂期间需定期进行结核筛查，如胸部X线检查、结核菌素纯蛋白衍化物皮试等，必要时可以采取预防性抗结核治疗。

➤减少糖皮质激素（GC）的使用

研究显示，TNF-α抑制剂联合csDMARDs治疗时增用GC并不能改善患者疗效，而联合使用中等剂量的GC还会增加有结核病感染史患者再次激活的风险^[2]。因此，在使用HCQ与TNF-α抑制剂时，若同时使用GC，应尽量减少GC的剂量。

➤接种疫苗相关注意事项^[2]

新版共识不建议正在接受生物制剂治疗的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，但可根据情况接种灭活疫苗。如果必须接种疫苗，需要根据生物制剂半衰期停药一段时间后进行接种（使用TNF-α抑制剂与IL-6抑制剂的患者在接种灭活疫苗时无需停药）（表4）。如果RA患者想要接种新冠疫苗，应做好综合评估，提前咨询专业人士的意见。当患者处于病情稳定期，且无其他禁忌症，建议接种新型冠状病毒疫苗(2A)。

表4 生物制剂对RA患者接种疫苗的影响

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综上所述，羟氯喹作为传统抗风湿药，已经在多种联合治疗方案中表现出不错的治疗效果。而TNF-α抑制剂等生物制剂可能给RA患者带来安全风险，临床医师在其使用过程中需要严格进行药物监测，以确保联合用药的安全性，为RA患者带来更多的临床获益。

参考文献

[1] 张卓莉.生物制剂治疗类风湿关节炎经验与共识[J].中国实用内科杂志,2012,32(09):687-688.

[2] 童荣生.生物制剂治疗类风湿关节炎合理用药中国专家共识[J].中国新药杂志,2022,31(21):2174-2184.

[3] 刘田,安媛,何东仪,等.类风湿关节炎患者应用生物类改善病情抗风湿药及合并用药模式:一项大样本多中心横断面研究[J].中华风湿病学杂志,2016,20(10):652-658.

[4] O'Dell J R , Petersen K , Leff R , et al. Etanercept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or gold in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Journal of Rheumatology,2006,33(2):213-218.

[5] ACR Annual Meeting. Concomitant Hydroxychloroquine Impact on Anti-TNF Persistence in Patients with Rheumatoid Arthritis. https://acrabstracts.org/abstract/concomitant-hydroxychloroquine-impact-on-anti-tnf-persistence-in-patients-with-rheumatoid-arthritis/. Accessed Sep.18, 2017.

[6] 耿研,谢希,王昱,等.类风湿关节炎诊疗规范[J].中华内科杂志,2022,61(1):9.

MAT-CN-2300712-v1.0 预计审批日期2023年1月

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