成人急性淋巴细胞白血病（ALL）预后极差，传统化疗对患者结局的改善有限，贝林妥欧单抗为ALL患者提供了新的治疗选择，但当前FDA和NMPA已获批用于成人ALL的免疫治疗药物尚局限于复发难治或CR伴MRD阳性ALL。针对新诊断ALL患者，目前已有多项临床试验正在探索免疫疗法的应用，以期进一步提高缓解率，加深缓解程度，从而延缓复发，实现患者长期生存。

第64届美国血液学会（ASH）年会公布了一项贝林妥欧单抗联合大剂量诱导化疗治疗成人新诊断ALL患者的II期研究结果^[1]，特邀李军民教授对该项研究数据进行精彩解读。

李军民教授

主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任

中国医师协会血液学分会副会长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液学分会会长

中华医学会上海血液学分会主委

中国抗癌协会上海血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医学促进会血液分会副会长

研究目的

Blina-CELL是一项II期研究（NCT04554485），旨在评估贝林妥欧单抗联合大剂量化疗一线诱导治疗成人Ph阴性ALL的疗效，目的是在前两个治疗周期后提高完全分子学缓解（CMR）率。

研究方法

诱导治疗包括：导入期（地塞米松 10mg/m² D1-7，环磷酰胺200mg/m² D3-5，长春新碱 2mg D6，柔红霉素 45mg/m² D6-7），诱导I（贝林妥欧单抗 9µg/天 D12-19、28µg/天 D20-40），诱导II（地塞米松 10mg/m² D50-54，长春地辛 3mg/m² D50，甲氨蝶呤 1.5g/m² D50，依托泊苷250mg/m² D53-54，阿糖胞苷2x 2g/m² D54）。巩固化疗与GMALL 07/2003方案相同。在诱导期和巩固期均给予强化鞘内预防。主要终点是第11周（诱导II结束时）的MRD（通过IG/TR重排定量评估，最小灵敏度和定量范围为10^-4）。

研究结果

2019年5月至2022年3月共纳入29例患者，27例可评估疗效。患者中位年龄41岁（范围19-65岁），诊断时的中位白细胞计数（WBC）为6.2x10⁹/L（范围0.6-67.7），其余基线特征详见表1。

表1. 患者基线特征

表1.png

缓解情况

25例患者（93%）在诱导I结束时实现完全缓解（CR），其余2例（7%）难治（均有BCR::ABL1样表型）。诱导阶段无患者死亡。在25例CR患者中，第40天（诱导I贝林妥欧单抗结束时）评估13例（52%）达到CMR，11例（44%）MRD不可量化，1例（4%）MRD阳性可量化（MRD＞10-4）。第11周（诱导II化疗结束时）主要终点评估，20例（80%）患者达到了CMR，3例（12%）患者MRD不可量化，2例（8%）患者MRD＞10-4。详见表2。

表2. 诱导治疗的缓解情况

移植情况

4例（16%）CR患者因MRD清除失败或MRD复阳进行了HSCT，这些患者HSCT前均进一步接受了1-2个周期贝林妥欧单抗治疗，3例（75%）达到CMR，其中1例伴有高危特征（proB, KMT2A重排）。

生存情况

中位随访18个月，中位总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）分别为18.2个月和15.9个月。

安全性

贝林妥欧单抗治疗最常见的3-4级不良事件是发热性中性粒细胞减少（15%）、ALT/AST升高（11%）、软组织感染（7%）和纤维蛋白原降低（7%）。仅1例出现3级细胞因子释放综合征（CRS）。在诱导期间未观察到神经毒性事件。

研究结论

一个周期贝林妥欧单抗联合一个周期大剂量化疗的诱导缓解策略可获得高达92%的分子学缓解率（CMR或MRD不可量化）。高MRD缓解率成功转化为低移植率，且具有良好的安全性。未来需要更长的随访以评估生存获益。

大咖解读

贝林妥欧单抗在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）和初始治疗后伴有微小残留病的ALL（MRD+ ALL）中可诱导高比例的MRD缓解。TOWER研究^[2]显示贝林妥欧单抗挽救性治疗R/R ALL患者，相比传统化疗可实现更高的MRD缓解率（76% vs 48%），从而显著延长OS；BLAST研究^[3-4]显示贝林妥欧单抗用于CR1或CR2后的MRD清除可获得78%的MRD缓解，五年长期随访MRD缓解患者的中位OS尚未达到，其中即使后续未桥接移植的患者中位OS仍可长达56.4个月。

鉴于早期分子学缓解是ALL最有力的预后因素，较高的早期分子学缓解率可以提高生存率、减少异基因造血干细胞移植需求。2021年ASH曾报道一项ALL08研究^[5]，使用贝林妥欧单抗联合低强度化疗（MTX+Ara-C）诱导及巩固治疗新诊断Ph阴性B-ALL患者，CR率高达100%，MRD缓解率高达83%，中位EFS和OS均未达到，估计的2年EFS和OS率分别为61.8%和68.6%。本文ASH最新报道的Blina-Cell研究^[1]使用贝林妥欧单抗联合大剂量化疗一线诱导治疗Ph阴性B-ALL患者，同样实现了早期MRD深度缓解（诱导结束时的分子学缓解率高达92%），成功减少了移植需求（移植率仅16%），同时获得了很好的生存结果（中位随访18个月，中位OS和RFS分别为18.2个月和15.9个月）。除此以外，对于诱导治疗后MRD无法清除或MRD复阳的患者，再次使用贝林妥欧单抗1-2个周期可以成功清除MRD桥接移植。该项研究为贝林妥欧单抗用于一线诱导治疗增添了有利的数据，为进一步探索贝林妥欧单抗早期应用以及如何与化疗有效结合以改善ALL预后提供了新启示。

参考文献

1. Cyril Salek, et al. Single Cycle of Blinatumomab Followed By High-Dose Chemotherapy in the Induction Therapy for Ph-Negative Acute LymphoblasticLeukemiain Adults. Primary Endpoint Analysis of the Blina-Cell Trial. 2022 ASH abstract 1413.

2. Kantarjian H, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):836-847.

3. Gökbuget N, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018 Apr 5;131(14):1522-1531.

4. Gökbuget N, et al. Curative outcomes following blinatumomab in adults with minimal residual disease B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. LeukLymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673.

5. Shaun Fleming, et al. Sequential Blinatumomab with Reduced Intensity Chemotherapy in the Treatment of Older Adults with Newly Diagnosed Ph Negative B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia - Interim Analysis of the Australasian Leukemia and Lymphoma Group ALL08 Study. 2021 ASH abstract 1234.

免责声明：本材料目的在于传递医药前沿信息、研究进展和科学信息交流，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本材料仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。