随着对KRAS突变的深入研究，等位基因的特异性抑制剂在临床实践中得以应用。KRAS G12C抑制剂已在临床试验中取得不错的数据。然而，KRAS G12D做为最常见的突变形式，针对其临床特征的报道较少。本期带来一项发表于JCO的研究，深入探讨KRAS G12D患者的基因组、转录组和免疫表型特征。

背景

基于数十年来对KRAS突变的研究，等位基因特异性KRAS G12C抑制剂为患者带来临床获益，KRAS G12C抑制剂sotorasib的注册试验显示，其客观缓解率（ORR）为36%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。目前，针对KRAS其他等位基因的特异性抑制剂也在研究中，尤其KRAS G12D突变。KRAS G12D是KRAS中最常见的突变形式，在非小细胞肺癌（NSCLC）中占4%，这种突变与吸烟少/从不吸烟状态相关。然而，尚未有研究“描述”KRAS G12D突变患者的基因组、转录组和免疫表型特征。同时，KRAS G12D突变与PD-(L)1抑制剂的治疗预后相关性也尚不清楚。

方法

从达纳法伯癌症研究所（DFCI）、纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）、MD安德森癌症中心（MDACC）和伦敦帝国理工学院（ICL）收集非小细胞肺癌患者的临床病理学和基因组信息数据。对DFCI中具有可用组织的样本子集进行CK7、PD-1、PD-L1、Foxp3和CD8的多重免疫荧光检测。根据KRAS突变亚型分析PD-(L)1抑制剂联合/不联合化疗的临床疗效。

结果

在2327例KRAS突变（KRAS MUT）非小细胞肺癌患者中，15%（n=354）为KRAS G12D。与非KRAS G12D非小细胞肺癌相比，KRAS G12D患者的吸烟指数较低（中位数：22.5包年 vs 30.0包年，p<0.0001），并且在从不吸烟者中KRAS G12D比例较高（22% vs 5%，p<0.0001）。

与非KRAS G12D相比，KRAS G12D具有较低的PD-L1表达水平（中位数 1% vs 5%，p<0.01）和较低的肿瘤突变负荷（TMB）（中位数8.4 vs 9.9 mt/Mb，p<0.0001）（图1）。

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图1 PD-L1表达水平和TMB水平分析

在接受多重免疫荧光的样本中，与非KRAS G12D相比，KRAS G12D患者的肿瘤组织内的和总的CD8+PD1+T细胞数均较少（p<0.05）（图2）。

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图 2 多重免疫荧光分析

对接受PD-(L)1为基础治疗的850例晚期KRAS突变NSCLC患者进行分析发现，在PD-(L)1单药治疗患者中，相比非KRAS G12D突变，KRAS G12D突变患者与更差的ORR（15.8% vs 28.4%，p=0.03）、PFS（HR 1.51，p=0.003）和总生存期（OS，HR 1.45，p=0.02）相关，但在免疫联合化疗的患者中无相关性（ORR，30.6% vs 35.7%，p=0.51；PFS，HR 1.28，p=0.13;OS，HR 1.36，p=0.09）（图3）。

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图 3 临床数据分析

结论

与其他KRAS突变非小细胞肺癌相比，KRAS G12D突变患者具有明显的临床、基因组和免疫学特征，PD-(L)1抑制剂治疗的预后较差。

参考文献：Ricciuti B, Alessi JV, Elkrief A, et al.Dissecting theclinicopathologic, genomic, and immunophenotypic correlates of KRASG12D mutated non-small celllung cancer, Annals of Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.005