作者：徐伟康复大学青岛医院（青岛市市立医院）神经内科

抗精神病药物在临床常用于治疗精神障碍和老年痴呆患者的精神行为症状等，但此类药物的使用会导致锥体外系副作用，比如帕金森综合征（PDS）、迟发性运动障碍（TD）等，严重者可能影响正常的生活功能或社交，给患者及照护者带来显著的困扰。值得注意的是，虽然药物诱导的PDS和迟发性运动障碍都属于药物性运动障碍，且在临床症状上存在相似之处（如都可以出现震颤、肌张力障碍等），但二者在病理生理和治疗方式上是截然不同的，误诊可能会加重患者症状，因此本文对如何鉴别和治疗这两类疾病以及国际最新研究进展进行了整理，以期能帮助临床医生对两者进行准确识别和正确管理。

病例简介

首先看我们近期的一个病例：

80岁，男性。

主诉：行动迟缓、步态异常3年，认知下降1年。

现病史：家属诉3年前新冠疫情开始后患者开始出现恐惧感，过度担心疫情对自身的影响，不能独处，无发热，无幻觉等，曾于心理科住院诊断为“焦虑抑郁状态”，开始服用“西酞普兰10mg，qd；奥氮平，5mg，qn”。服用药物2个月左右开始出现肢体抖动，持物时明显，安静时消失；并逐渐出现行动迟缓、走路小碎步；门诊随访后将奥氮平逐渐减量至1/4片，上述症状无明显减轻。近1年家属发现患者出现反应迟钝、日常生活能力减退。1月前完全停用奥氮平，自觉走路不稳加重，此外家属发现有言语含糊，来我院门诊就诊。

既往史：焦虑抑郁状态；否认其它病史。

神经系统查体：高级智能可疑减退，神清，构音障碍，面具脸，双眼球上视稍受限，余颅神经查体（-），四肢肌力5级，四肢肌张力齿轮样增高，双下肢更明显，四肢腱反射（++），共济动作欠配合，双侧针刺痛觉对称，颈部肌张力升高，双侧Babinski征（-）。走路慌张步态，步幅减小变慢，无摆臂动作。

辅助检查：

颅脑MR:脑萎缩（较3年前MR萎缩更加明显）；双侧海马2级对称性萎缩。

卧立位血压：正常。

心脏及颈部血管超声、血化验（肿瘤标志物、血沉、输血常规、维生素B12+叶酸、甲状腺功能、铜蓝蛋白）未见明显异常。

腰穿：压力95mmH₂O; 细胞数正常；蛋白轻度偏高583（正常范围：200-400）；免疫球蛋白G轻度偏高43.3（正常范围：0-34）。

神经心理学评估：MMSE：14分，MoCA：6分（初中学历，9年）；认知域评估：Rey听觉词语测试即刻记忆得分：10分；延迟回忆得分：0；连线测试A+B因肌张力高无法配合；词语流畅性测试：7；波士顿命名：10。汉密尔顿抑郁量表 1分；汉密尔顿焦虑量表 11分（提示焦虑状态）；CDR：1分（提示轻度痴呆，记忆、语言多认知域受损）。

诊断：

一、定位诊断：

（1）双上肢意向性震颤、四肢对称性肌张力增高——锥体外系。

（2）高级智能减退（记忆为著）+MR提示双侧对称性海马萎缩——（双侧）颞叶皮层。

二、定性诊断：一元论or二元论？

一元论解释：

· 帕金森叠加综合征：皮质基底节变性（CBD）：CBD为不对称性的局限性肌张力增高，肌阵挛，失用，异己肢现象等，但该患者为对称性锥体外系受损症状及体征。MSA：该患者卧立位血压未见异常。

· 帕金森病痴呆：临床不符合PD特征，病程不符合PDD特点。

二元论解释：认知受损——神经变性病；锥体外系症状——奥氮平诱发PDS。

鉴别诊断：

（1）PDS（运动迟缓+肌张力增高、意向性震颤）症状需要与以下疾病鉴别：

（2）（双侧）颞叶皮层萎缩、认知全面受损，需要与痴呆病因鉴别：

接下来，完善脑脊液 AD生物标志物结果提示：A+/T+/N-，支持AD病理生理学诊断。

那么接下来的问题是：该患者的PDS症状到底是奥氮平诱发的PDS还是奥氮平继发的迟发性综合征呢？经查阅文献，判断该患者为前者可能性大，于是调整治疗方案如下：

· 予以“美多芭1/4片，tid递增到1/2片，tid ；金刚烷胺100mg，bid”治疗5天后锥体外系症状得到明显改善；

· 予以“盐酸多奈哌齐，5mg，qn”抗AD型轻度痴呆治疗。

该患者最终诊断：（1）奥氮平诱发PDS；（2）阿尔茨海默病（轻度痴呆）。

讨论

接下来，将从“定义及流行病学；发生机制；临床表现；诊断及鉴别诊断、治疗和预后”6个方面对“药物性PDS”和“迟发性综合征”进行论述。

一、定义及流行病学

640 (4).png

二、发生机制

（1）引起药物性PDS最常见药物是“多巴胺D2受体阻滞剂（DRBA）”以及其它可以“影响多巴胺合成或释放”的药物，如抗精神病药（除了氯氮平，喹硫平风险也可能较低）均可以导致PDS，是最常见的原因。下表整理了中、高风险诱发PDS的药物种类^[7]：

640 (5).png

（“典型的抗精神病药物”→“经典抗精神病药”）

下表为一代/二代抗精神病药与PDS发生的风险^[8]：

640 (6).png

（新型→第二代；羟哌氟丙嗪→氟奋乃静，三氟吡啦嗪→三氟拉嗪，Karipazin→Cariprazine，即卡利拉嗪；Pimavenzirin→Pimavanserin，即匹莫范色林；原始文献的英文用法可能与作者母语[俄语]有关）

药物性PDS的共同机制：多巴胺受体刺激减少（图）——原因：药物阻断了多巴胺受体；药物抑制多巴胺合成或释放；药物直接损害多巴胺神经元，以及其它递质/受体的紊乱（如5-HT受体、胆碱能中间神经元-可调节多巴胺释放）。

为什么高龄的人容易出现：可能和年龄相关的药代动力学下降以及脑萎缩相关的多巴胺神经元减少有关——推测：上述患者本身是高龄、脑萎缩状态，痴呆（神经变性病）病因未加以干预，所以才导致更容易出现药物诱导PDS。

640 (7).png

图：多巴胺系统分为直接通路（兴奋性）和间接通路（抑制性）——黑质产生多巴胺，作用于直接通路（兴奋性D1受体）和间接通路（抑制性D2受体）的受体。所以多巴胺不管作用于间接通路还是直接通路的结果都是起到“兴奋运动”的作用。

（2）TD的机制尚不明确，目前的几种假说：突触后多巴胺受体的上调和超敏反应有关；药物直接损害GABA能神经元、胆碱能中间神经元；氧化应激、遗传等。

三、临床表现

（1）药物性PDS症状通常对称性，部分不对称性；症状变异大：震颤、肌强直、运动迟缓同时出现较少。病程变异大：抗精神病诱发的PDS通常在服药数周或数天即可出现，90%出现在3个月以内；停药后PDS症状一般在数周后开始改善，数月内恢复，完全缓解可能需要1年以上。有些患者症状持久可能与神经元造成不可逆损害有关。

（2）同药物性PDS不同，TD为运动功能“亢进”症状（如静坐不能、口-舌-颊综合征等）。TD是一种持久的、不可逆的运动障碍，具有广泛的表型，包括刻板动作、舞蹈症、手足徐动症、运动障碍症或类似抽搐的特征：口腔、下颚、舌头（口-颊-舌不自主运动oral–buccal–lingual movements被视为TD的典型症状，60%-80%）、面部、躯干或四肢持续的、多动的、不自主的运动，通常同时发生，可引起尴尬、功能受损和行为障碍。TD一般在服用多巴胺受体拮抗剂（DRBA）数周至数月后出现（老年人可能更早），停药或减量DRBA可能会加重TD症状，反过来增加剂量可能会减轻TD症状。

下表比较了多种DRBA诱导运动障碍的临床特征^[9]：

640 (8).png

四、诊断及鉴别诊断：

诊断主要根据病史、临床及药物治疗反应。其中，异常不自主运动量表(The Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS) 通常用来评估TD相关的运动障碍。根据1982年Schooler–Kane研究标准，诊断很可能抗精神病药诱发TD需要满足以下三个方面：（1）症状在至少3个月（可以不连续）的治疗后出现；（2）如果是轻度的（AIMS≥2分），必须在2个或2个以上的身体区域出现不正常的、不自主的运动，如果是中度到重度的（AIMS≥3分），必须在1个身体区域出现；（3）排除其他可能导致异常运动模式的疾病。

（1）药物性PDS与散发性帕金森病（PD）鉴别 ^[7]：

640 (9).png

（2）药物性PDS与TD鉴别：下表总结了多种DRBA诱导运动障碍对常见药物治疗的临床反应 ^[9]

五、治疗

（1）对药物性PDS的治疗：

· 预防（最好的治疗，避免使用-/替换用药——例如用喹硫平替代奥氮平等）。

· 监测和早期识别（重点人群：尤其是高龄、痴呆人群、PDS家族史、多种用药以及伴有锥体外系症状的人）。

· 减量/停药/换药：当更换抗精神病药物不可行时，其他策略包括:(1)在临床可能的情况下逐渐降低抗精神病药物剂量，(2)添加抗胆碱能药物（但可能损害认知且增加TD发生风险），或(3)添加非抗胆碱能药物，如金刚烷胺。

· 某些患者（减停药后症状无改善或无法停药，且PDS症状造成社会或功能学有困扰时）可药物治疗。

（a）抗胆碱能药物：注意“口干、便秘、尿潴留、视力模糊、记忆力减退”等副作用，所以当带来的临床获益明显大于副作用时，才建议用，但要密切随访，尤其是老年人。（本例患者有记忆损害，不适合应用此类药物）

（b）金刚烷胺：促进纹状体多巴胺的合成和释放，并有抗乙酰胆碱作用，副作用小。

（c）左旋多巴或多巴胺受体激动剂：通常无效，且可能加重精神症状。但是当伴随神经变性病导致的多巴胺神经元丢失时可能有效（该患者伴有AD，推测有变性病导致的多巴胺神经元丢失，故补充多巴胺会改善症状）。

（2）对TD的治疗：

· 2013年Neurology指南^[10]：

（1）氯硝西泮可能改善迟发性运动障碍，银杏叶可能改善迟发性综合征 (Level B);

（2）利培酮可能改善迟发性综合征症状但不能推荐用于治疗TD，因为本身可能引起TD；

（3）金刚烷胺和丁苯那嗪可能作为TD的治疗 (Level C)；

（4）地尔硫卓 (Level B)、加兰他敏和二十碳五烯酸(Level C)不适合用于迟发性运动障碍的治疗;

（5）其它药物治疗以及深部脑刺激、更换抗精神病药物（一代换非典型药物）对于治疗TD的证据匮乏(Level U)。

2017年是TD治疗关键的一年：囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2)抑制剂valbenazine（缬苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）被RCT证实对改善TD患者“亢进症状”有效且安全 [11]，被FDA批准用于TD的治疗。

640 (11).png

于是，基于最新循证 ^[12]，2018年更新了对TD的治疗推荐^[13]：

（1）逐渐暂停抗胆碱能药物；

（2）换药；

（3）抗精神病药以外的辅助治疗：A级：VMAT2抑制剂：valbenazine（缬苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）；B级：银杏叶提取物、氯硝西泮；C级：金刚烷胺、苍白球深部脑刺激（DBS）。

640 (12).png

同时，研究者也提出需要更大型的、更长时间的RCT去进一步验证VMAT2抑制剂对TD的疗效 ^[14]。（下表）

640 (13).png

六、预后

（1）药物性PDS预后：停药后大部分会缓解，~10%左右可能在数周~数年内持续或缓慢恢复；但仍有20%左右会持久存在甚至进展症状，提示多巴胺系统的不可逆损害，可能与药物对神经元的直接损害有关。

（2）TD预后：支持文献较少，早期可能部分可逆。

参考文献：

[1] H STECK, Extrapyramidal and diencephalic syndrome in the course of largactil and serpasil treatments, Ann Med Psychol (Paris). 1954 Dec;112(2 5):737-44.

[2] Wenning GK, Litvan I, Tolosa E. Milestones in atypical and secondary Parkinsonisms. Mov Disord 2011; 26 (6):1083-95

[3] Kristen M Ward, et al. Antipsychotic-Related Movement Disorders: Drug-Induced Parkinsonism vs. Tardive Dyskinesia-Key Differences in Pathophysiology and Clinical Management. Neurol Ther. 2018 Dec;7(2):233-248.

[4] Sibylle de Germay, et al., Drug-induced parkinsonism: Revisiting the epidemiology using the WHO pharmacovigilance database. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Jan;70:55-59.

[5] Rodolfo Savica et al., Incidence and time trends of drug-induced parkinsonism: A 30-year population-based study. Mov Disord. 2017 Feb;32(2):227-234.

[6] Kristen M Ward et al., Antipsychotic-Related Movement Disorders: Drug-Induced Parkinsonism vs. Tardive Dyskinesia-Key Differences in Pathophysiology and Clinical Management. Neurol Ther. 2018 Dec;7(2):233-248.

[7] José Luis López-Sendón et al., Drug-induced parkinsonism in the elderly: incidence, management and prevention. Drugs Aging. 2012 Feb 1;29(2):105-18.

[8] Elena E Vaiman et al., Pathophysiological Mechanisms of Antipsychotic-Induced Parkinsonism. Biomedicines. 2022 Aug 18;10(8):2010

[9] Robert A Hauser et al., Differentiating tardive dyskinesia: a video-based review of antipsychotic-induced movement disorders in clinical practice. CNS Spectr. 2022 Apr;27(2):208-217.

[10] Roongroj Bhidayasiri et al., Evidence-based guideline: treatment of tardive syndromes: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):463-9.

[11] Hubert H Fernandez et al., Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study. Neurology. 2017 May 23;88(21):2003-2010.

[12] Karla Soares-Weiser et al., Miscellaneous treatments for antipsychotic-induced tardive dyskinesia, Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 19;3(3):CD000208.

[13] Roongroj Bhidayasiri et al., Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci. 2018;15(389):67–75.

[14] Nicki Niemann et al., Treatment of Tardive Dyskinesia: A General Overview with Focus on the Vesicular Monoamine Transporter 2 Inhibitors. Drugs. 2018 Apr;78(5):525-541