根据基因表型的不同，结直肠癌（CRC）患者一线和二线全身治疗的选择包括免疫检查点抑制剂、抗EGFR靶向治疗、抗血管生成治疗和化疗等。在经这些治疗进展后，疾病通常被认为已发展至难治性阶段，曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD-TPI）是难治性结直肠癌患者重要的后线治疗选择之一，根据III期RECURSE研究的结果，FTD-TPI已被批准作为难治性CRC的三线治疗。

部分研究提示，抗血管生成治疗在难治性CRC患者中存在临床疗效，FTD-TPI联合贝伐珠单抗可能存在协同抗癌作用。2023年ASCO-GI大会上，作为唯一一项转移性结直肠癌领域的口头报告，评估FTD-TPI+贝伐珠单抗疗效的SUNLIGHT研究备受学术界关注。近日，该研究正式发表于NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE（IF：176.079）¹，医脉通编辑将主要内容整理如下。

研究背景

难治性CRC患者的治疗选择有限且预后极差，FTD-TPI和瑞戈非尼的出现一定程度上改善了患者的生存获益，但临床中的患者需求仍未得到满足，亟待更为优秀的治疗策略。2020年的一项研究者发起、开放标签、随机对照、II期研究提示²，FTD-TPI+贝伐珠单抗相较于单纯FTD-TPI治疗可显著改善患者的OS获益（中位OS，4.6个月 vs. 2.6个月，HR=0.45）。但受限于研究纳入的样本数较少，该策略的证据级别较低。基于此，研究者开展了III期、多中心、随机对照SUNLIGHT研究，探索了FTD-TPI+贝伐珠单抗对比单纯FTD-TPI在晚期CRC患者中的应用。

研究方法

研究纳入既往接受≤2种治疗方案的晚期CRC患者，患者ECOG评分为0或1，需具备足够的器官功能。所有患者按1:1的比例随机分配接受FTD-DPI治疗（FTD-DPI 35 mg/m²，bid，d1-5和d8-12，q28d；n=246）或FTD-TPI+贝伐珠单抗治疗（FTD-TPI剂量同前，贝伐珠单抗5 mg/kg，d1-15，q28d；n=246），分层因素包括地理区域（北美、欧盟或世界其他区域）、自诊断至疾病首次转移的时间（＜18个月或≥18个月）和RAS状态（野生型或突变型），治疗直至疾病进展或毒性不可耐受或患者撤回知情同意。

研究的主要终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、生活质量和安全性。研究的患者纳入和分组情况如图1所示。

图1 患者纳入和分组情况

研究结果

492例患者中，大多数患者（92.1%）既往接受了2种全身治疗方案，联合治疗组患者的中位年龄为62岁，FTD-TPI治疗组患者的中位年龄为64岁。联合治疗组的中位治疗持续时间为5.0个月，FTD-TPI治疗组的中位治疗持续时间为2.1个月。

疗效分析

联合治疗组和FTD-TPI治疗组的中位随访时间分别为14.2个月和13.6个月，两组的中位OS分别为10.8个月（95%CI，9.4-11.8）和7.5个月（95%CI，6.3-8.6），差异具有统计学意义（HR=0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），两组的6个月OS率分别为77%和61%，12个月OS率分别为43%和30%，如图2所示。

图2 患者的OS分析

经敏感性分析排除不符合预定治疗标准的患者（联合治疗组14例，FTD-TPI治疗组16例）后，分析显示，两组的中位OS分别为10.8个月和7.2个月（HR=0.59；95%CI，0.47-0.74）。

联合治疗组和FTD-TPI治疗组的中位PFS分别为5.6个月和2.4个月（HR=0.44；95%CI，0.36-0.54；P<0.001），两组的6个月PFS率分别为43%和16%，12个月PFS率分别为16%和1%，如图3所示。

图3 患者的PFS分析

联合治疗组中6.1%的患者实现客观缓解，均为部分缓解（PR）；FTD-TPI治疗组1.2%的患者实现客观缓解，其中1例为完全缓解（CR），2例为PR。

安全性分析

两组任何原因所致不良事件的发生率均为98.0%，联合治疗组和FTD-TPI治疗组严重不良事件（≥3级）的发生率分别为72.4%和69.5%。两组最常见的不良事件为中性粒细胞减少症、恶心和贫血，未发生治疗相关的死亡事件，不良事件详情如表1所示。

表1 不良事件发生情况

在ECOG评分的恶化程度上，联合治疗组患者评分从0或1恶化至≥2的中位时间为9.3个月，FTD-TPI治疗组为6.3个月（HR=0.54；95%CI，0.43-0.67）。

研究结论

对于难治性转移性CRC，FTD-TPI联合贝伐珠单抗相较于单纯FTD-TPI治疗可显著改善患者的生存获益，联合治疗的安全性与预期一致，ECOG评分的恶化速度更为缓慢。该研究提示，无论患者的RAS突变情况、肿瘤位置和既往贝伐珠单抗治疗情况如何，FTD-TPI联合贝伐珠单抗都是难治性转移性CRC的有效治疗选择之一。