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2023年1月18日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022版）》公布，华昊中天原研国家I类新药新一代微管抑制剂优替德隆注射液（商品名：优替帝^®）实力入选，既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者均可报销。新版目录于2023年3月1日开始执行。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授就国产原创新药优替德隆的特点以及进入国家医保的意义进行分享。

疗效突出：生存双获益，助力优替德隆入选国家医保目录

近年来，乳腺癌治疗领域进展迅速、新药层出不穷，但化疗在乳腺癌的术前新辅助、术后辅助治疗以及复发转移患者的治疗当中仍占有重要地位。微管抑制剂是乳腺癌化疗中主要的一大类药物，优替德隆是最新一代埃坡霉素类微管抑制剂，也是自2010年以来全球唯一获批的具有新型分子结构的微管抑制剂。它的上市结束了国内近三十年除紫杉醇外无突破性化疗药物的困境，开启了晚期乳腺癌治疗新局面。

BG01-1323L研究：晚期乳腺癌化疗新突破，PFS、OS生存双获益

优替德隆作为中国原研国家I类新药在晚期乳腺癌治疗中独具优势，其大型Ⅲ期BG01-1323L研究¹在中国26家医院进行，共入组405名1-4线晚期乳腺癌患者，是一项在全中国人群中覆盖所有晚期乳腺癌分子分型的临床研究，对比了优替德隆联合卡培他滨与卡培他滨单药用于既往接受过蒽环和紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。

研究结果¹显示，优替德隆联合卡培他滨组取得无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）双获益。与卡培他滨单药组相比，优替德隆联合组中位PFS显著增加109%，绝对获益4.5个月（8.6 vs. 4.1，P＜0.0001），患者的疾病进展或死亡风险降低了54%（HR=0.46，95% CI：0.36-0.58）（图1）2。；中位OS显著增加33%，绝对获益5.2个月（20.9 vs. 15.7，P=0.0032），死亡风险降低了31%（HR=0.69，95% CI：0.54-0.89）（图2）¹。并且无论患者何种分子亚型、是否内脏转移，PFS和OS均有显著获益。

图1 优替德隆联合组 vs.卡培他滨单药组：PFS

图2 优替德隆联合组 vs.卡培他滨单药组：OS

网络Meta分析证实：优替德隆PFS、OS双获益

此外，一项网络Meta分析³证实，在艾立布林与包括优替德隆在内的晚期乳腺癌常用单药或联合化疗方案的间接比较中，优替德隆联合卡培他滨的治疗方案取得了 PFS和OS双获益（图3）。

图3 化疗方案Meta分析

权威指南推荐：同时入选各大权威指南

基于这一系列研究的积极结果，优替德隆联合卡培他滨作为晚期乳腺癌非紫杉I级推荐方案、常用单药相继被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》和国家卫生健康委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》^4,5，成为晚期乳腺癌患者非紫杉化疗的优选。此次优替德隆进入国家医保目录，药物可及性增加，未来在乳腺癌治疗领域将大有可为。

机制创新：三大突破，为晚期乳腺癌患者带来新希望

作为中国原创埃坡霉素类微管抑制剂化疗新药，优替德隆为晚期乳腺癌化疗带来了新的选择，为患者带来了新希望。

突破紫杉类药物耐药机制

紫杉醇是目前应用最广的抗肿瘤药物之一，通过与微管蛋白β亚基结合促进微管蛋白聚合、抑制有丝分裂而发挥抗肿瘤作用。然而，随着紫杉类药物的广泛应用，患者逐步对紫杉类药物产生耐药，P-糖蛋白（P-gp）是紫杉类耐药的机制之一：紫杉醇是P-gp的主要底物，癌细胞通过P-gp介导紫杉醇外排而对紫杉醇产生耐药性⁶。

为克服紫杉醇耐药性，改善安全性，寻找与其机理类似但结构不同的新型化合物成为化疗药物研发的方向之一，但收效甚微。优替德隆的作用机制与紫杉醇相似，但与紫杉醇的结合位点不完全相同，并且优替德隆不是P-gp的底物，不与癌细胞膜上多种药物耐药的P-gp结合，避免了肿瘤细胞内抗癌药物泵出、浓度降低的劣势，突破了紫杉类药物的耐药机制（图4）⁷。临床前研究结果^8,9显示，优替德隆抗肿瘤活性更强，抗肿瘤谱更广，对紫杉类药物耐药的肿瘤细胞依然有效。

图4 优替德隆突破紫杉类耐药机制

突破血脑屏障

晚期乳腺癌脑转移发生率呈上升趋势，是当前诊治难点之一，总体来讲，乳腺癌脑转移药物治疗效果并不理想，一旦出现脑转移，乳腺癌患者的生存必然受到影响⁴。优替德隆由于其独特的理化特性，易透血脑屏障，体外实验显示，优替德隆在脑组织中浓度较高（图5）¹⁰，具脑转移防治潜力。

图5 优替德隆和紫杉醇在动物体内实验中脑组织药物浓度

突破血液学毒性限制

血液学毒性是化疗药物常见的不良反应，有可能导致化疗药物剂量降低或化疗时间延迟，增加患者的治疗费用、降低化疗效果和患者的生活质量、缩短生存时间。许多化疗药物和联合化疗方案均可出现不同程度的骨髓抑制，但优替德隆突破了这一限制，研究显示优替德隆联合卡培他滨的血液学毒性未增加，3/4级中性粒细胞减少发生率仅为11.6%，其他不良反应也均为化疗药物常见的不良反应，且可控可管理¹。

奋勇争先：挑战紫杉，谱写化疗新篇章，惠及更多肿瘤患者

优替德隆作为疗效和安全性出色的新一代微管抑制剂，成功进入国家医保目录无疑将为广大乳腺癌患者带来巨大利好，这将进一步降低患者的经济负担，提高患者的用药可及性，优替德隆在临床实践中将得到更广泛地应用，帮助医生和科研工作者积累更多的中国数据，给我国乳腺癌患者带来更多治疗获益。

除晚期乳腺癌外，目前优替德隆在早期乳腺癌新辅助治疗及晚期乳腺癌一线头对头对比紫杉类药物等多项研究者发起的临床研究正在进行中^11,12，未来优替德隆将有望挑战紫杉地位，谱写化疗新篇章，期待优替德隆更多的研究数据公布，为临床实践提供更多有力的循证证据支持，造福更多的肿瘤患者。

表1 优替德隆进行中的研究

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参考文献：

1.Xu B, et al. Annals of Oncology, 2021, 32(2): 218-228.

2. Xu B, et al. 2018 ASCO, Abstract 1003.

3.Zhao, et al. BMC Cancer (2021) 21:758.

4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022[M]. 北京:人民卫生出版社. 2022.

5.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 乳腺癌诊疗指南（2022年版）.[EB/OL]. 中华人民共和国国家卫生健康委员会官网, 2022. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74.shtml.

6.Ortiz M, et al.Cancer Drug Resist. 2022 Apr 3;5(2):304-316.

7.Costas D Arvanitis, et al. Nat Rev Cancer. 2020 Jan;20(1):26-41.

8.Amelot A, et al. Med Oncol. 2018 Feb 9;35(3):35.

9.徐晓威,徐寒梅,顾觉奋.埃博霉素作用机制和临床药理的研究进展[J].抗感染药学,2013,10(02):81-85.

10.Gangloff A,et al.J Nucl Med. 2005 Nov;46(11):1866-71.

11.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05430399?term=utidelone&draw=3&rank=11

12.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05673629?term=utidelone&draw=2&rank=10