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结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，曾被称为“致死性中线肉芽肿”，其分布因地理区域而异，在东亚和拉丁美洲占非霍奇金淋巴瘤的3%-10%，在北美和欧洲占非霍奇金淋巴瘤的不到1%^[1]。ENKTL多累及结外部位，如鼻、鼻咽部、口咽部和上呼吸消化道，其他部位如皮肤和胃肠道也可在较晚期受累^[2]，淋巴结可能继发受累，但一般不是原发部位^[3]。大多数ENKTL患者表现为鼻塞或鼻衄，有些表现为可累及鼻、鼻窦或上颚的破坏性肿块。约3%的患者表现为以高热、血细胞减少、肝功能检查异常和病理性免疫激活导致的极高铁蛋白水平为特征的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症^[4]。

大多数ENKTL肿瘤细胞中发现EB病毒（EBV）感染，并被认为与ENKTL的发病机制有关^[1,5]。高水平的循环EBV-DNA拷贝数与诊断时的肿瘤负荷、疾病进展和不良预后密切相关^[6]。以L-天冬酰胺酶为基础的治疗方案改善了ENKTL患者的治疗格局，尤其是针对晚期疾病的治疗^[1,6]，尽管患者的总生存期有所改善，但5年时的复发率仍接近50%^[7,8]，复发/难治性（R/R）ENKTL患者的中位生存期仅略高于6个月^[9]，目前，R/R ENKTL尚无标准治疗方案，最佳治疗策略仍未确定。

免疫检查点的发现是理解癌症逃避机制和免疫逃逸现象的一场革命。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫检查点分子，通过调节T细胞功能来调节宿主免疫应答。存在于癌细胞或免疫系统内其他非恶性细胞表面的PD-1配体（PD-L1）与细胞毒性T细胞表面的PD-1结合，导致T细胞抑制，使癌细胞不被免疫系统发现。有研究表明，与EBV阴性淋巴瘤相比，PD-L1在EBV阳性淋巴瘤（尤其是NK细胞淋巴瘤）中过表达，并且与较差的预后相关^[10,11]，这一特征促使研究者开展多项临床试验以探索免疫检查点抑制剂在ENKTL中的疗效。那么免疫检查点抑制剂在ENKTL中疗效如何？取得了哪些进展？快跟随小编一起一探究竟吧！

PART 1
替雷利珠单抗在R/R 成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者中取得一定疗效

中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授参与的一项国际多中心、前瞻性、非随机、开放标签的II期临床研究^[12]探索了PD-1抑制剂替雷利珠单抗在R/R 成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入77例患者，接受替雷利珠单抗200mg，每3周1次的治疗。队列1纳入了22例ENKTL患者，队列2纳入了44例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者（21例为PTCL-非特指型、11例为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤[AITL]、12例为间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]），队列3纳入了11例皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者（8例为蕈样肉芽肿[MF]、3例为Sézary综合征[SS]）。在77例患者中，76.6%的患者为晚期疾病，51.9%为难治性疾病，49.4%既往接受过≥3线系统治疗。队列3中观察到了良好的疗效：中位随访16.6个月，患者的总缓解率（ORR）为45.5%，完全缓解（CR）率为9.1%，中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月，中位无进展生存期（PFS）为16.8个月，中位总生存期（OS）未达到；在队列1（中位随访8.4个月，ORR为31.8%，CR率为18.2%，中位DOR未达到）和队列2（中位随访9.3个月，ORR为20.5%，CR率为9.1%，中位DOR为8.2个月）中观察到适度的疗效。大多数治疗相关不良事件（（TRAE））为1级或2级，安全性与替雷利珠单抗已知的安全性一致。研究结果表明，替雷利珠单抗耐受性良好，在R/R成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤中取得了一定疗效，并且一部分患者获得了长期缓解。

PART 2
信迪利单抗治疗R/R ENKTL患者有效且耐受性良好

南京医科大学第一附属医院李建勇教授、徐卫教授等人开展的ORIENT-4研究^[13]旨在探索PD-1抑制剂信迪利单抗治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。该研究是一项多中心、单臂、II期临床研究（NCT03228836），纳入了接受至少1种以门冬酰胺酶为基础的治疗失败的R/R ENKTL患者，患者接受信迪利单抗200mg静脉给药，每3周1次，最长24个月，研究的主要终点为基于Lugano 2014标准评估的客观缓解率（ORR）。2017年8月31日-2018年2月7日，研究共纳入28例R/R ENKTL患者。21例患者达到客观缓解（75.0%，95%CI，55.1-89.3%），中位随访30.4个月，中位OS未达到，24个月OS率为78.6%（95%CI，58.4-89.8%）。TRAE多为1-2级（71.4%），最常见的TRAE为淋巴细胞计数下降（42.9%），7例（25.0%）患者发生严重不良事件，无患者因不良事件死亡。该研究结果显示，信迪利单抗治疗R/R ENKTL有效且耐受性良好，有望成为治疗ENKTL的新方法。

PART 3
舒格利单抗是R/R ENKTL患者的一种有前景的治疗选择

黄慧强教授等人开展了一项单臂II期研究^[14]，探索了PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。符合条件的患者接受舒格利单抗1200mg静脉给药，每3周1次，长达24个月或直至疾病进展、死亡或退出研究。研究的主要终点为独立放射学审查委员会评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括研究者评估的ORR、CR率、DOR和安全性。截至2022年2月23日，研究纳入80例患者，中位随访18.7个月。基线时，54例（67.5%）患者为IV期疾病，39例（48.8%）患者既往接受过≥2线系统治疗。独立放射学审查委员会评估的ORR为44.9%（95%CI，33.6-56.6），28例（35.9%）患者达到CR，7例（9.0%）患者达到PR，12个月DOR率为82.5%（95%CI，62.0-92.6）。研究者评估的ORR为45.6%（95%CI，34.3-57.2），24例（30.4%）患者达到CR。治疗中大多数不良事件为1-2级，32例（40.0%）患者报告了≥3级不良事件。该研究表明，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中显示出强效、持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，是R/R ENKTL患者的一种有前景的治疗选择。

总结

ENKTL是一种预后相对较差的疾病，尤其是确诊时已为晚期的患者。随着现代放疗技术的应用以及化疗方案中L-天冬酰胺酶的加入，患者的生存结局得到显著改善。即使患者的预后得以改善，但复发仍然频繁，因此迫切需要对免疫检查点抑制剂等新型疗法进行探索。对于这类侵袭性疾病，未来的研究方向应关注PD-(L)1抑制剂与其他治疗方式的联合应用。目前，在成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤领域正在探索的与PD-(L)1抑制剂联合应用的治疗方案包括西达本胺、可泮利塞、罗米地辛、维布妥昔单抗、地西他滨和普拉曲沙等。此外，正在进行的NIVEAU研究显示，纳武利尤单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（±利妥昔单抗）治疗R/R PTCL患者的疗效和安全性良好^[15]。这些研究和联合治疗的最终结果预计将在未来公布，这将有助于制定治疗决策，并有望进一步改善患者的生存结局。