聆听血液之音，感知生命律动，万众瞩目的“中华医学会第十七次全国血液学学术会议”于9月23日在上海国家会展中心盛大开幕。大会特邀国内外著名血液学专家进行精彩的专题讲座，共话血液疾病未来发展。

今日上午，在合源生物卫星会上，国内血液病专家们一同探讨了复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的最新治疗进展，详细内容如下。

大会致辞

在中国医学科学院血液病医院王建祥教授的主持下合源生物卫星会拉开序幕。王建祥教授指出，近年来虽然抗肿瘤新药层出不穷，但是r/r B-ALL的诊治仍是临床难题，在众多新型淋巴瘤治疗药物中，CAR-T治疗因其显著的疗效脱颖而出。

王建祥.png

成人r/r B-ALL的治疗（CAR-T）现状

随后，来自中国医学科学院血液病医院的王迎教授分享了成人r/r B-ALL CAR-T治疗进展。

王迎.png

一、成人r/r B-ALL治疗现状

ALL是常见的血液肿瘤之一，在中国ALL年发病率约为0.76/100000（美国ALL年发病率为1.7/100000），其中B-ALL约占75%。来自上海多家中心1989-2010年1452例原发ALL患者数据显示，新诊断成人B-ALL生存情况较儿童B-ALL差、复发率高，且复发后成人B-ALL患者药物治疗疗效欠佳。同时，中国ALL领域新药可及性差，成人B-ALL患者近30年生存仍无显著改善。

图1.jpg

图1 中国成人B-ALL的预后及复发情况

目前对于成人r/r ALL治疗尚无统一治疗方案。成人Ph- B-ALL患者首次复发后2年总生存（OS）率为11%，5年OS率为8%，首次复发患者完全缓解（CR）后接受移植并未明显改善OS。成人Ph+ B-ALL复发后再次接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+挽救化疗疗效同样有限。

虽然近年来免疫治疗在血液肿瘤领域中发展迅猛，但是在ALL领域中的疗效仍需进一步提高。在双特异性T细胞衔接器（BiTE）和抗体偶联药物（ADC）治疗r/r ALL的关键注册研究-TOWER研究和INO-VATE研究中，贝林妥欧单抗组和奥加伊妥珠单抗组分别与化疗组相比，CR率均高于化疗组。但贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗治疗r/r B-ALL的中位OS仅7-8个月，且贝林妥欧单抗给药持续时间过长（超过4周）、奥加伊妥珠单抗有肝静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS）风险，使BiTE和ADC药物在r/r ALL治疗中治疗效果有限。

总体而言，r/r B-ALL患者生存期短，现有药物疗效有限且国内新药可及性欠佳，亟待新的治疗方法出现。

二、CAR-T在r/r B-ALL治疗中带来新突破

相较于BiTE和ADC，CAR-T细胞治疗是通过改造机体T细胞，利用机体天然的T细胞免疫系统杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，即使在贝林妥欧单抗/奥加伊妥珠单抗治疗失败的患者中，靶向CD19 CAR-T细胞治疗仍可带来较高CR率；大部分患者接受单次CAR-T细胞输注后仍能获得持续缓解，其中部分患者后续未接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

图2.jpg

图2 免疫治疗机制

Tisagenlecleucel在ELIANA研究中用于治疗3-21岁r/r B-ALL患者，3个月内的客观缓解率（ORR）（CR+CRi）为82.5%，微小残留病灶（MRD）阴性率达100%。2017年8月已被FDA批准用于治疗25岁及以下r/r B-ALL患者。Brexucabtagene autoleucel在ZUMA-3研究中，治疗既往至少接受过二线治疗成年r/r B-ALL患者，3个月内的ORR为64.8%，2021年10月已被FDA批准用于成人r/r B-ALL患者。然而，中国目前尚无靶向CD19 CAR-T细胞产品获批用于治疗B-ALL。根据国内外指南，对于我国r/r B-ALL患者来说参加临床试验仍是主要推荐。

图3.jpg

图3 目前靶向CD19 CAR-T细胞产品获批情况

图4.jpg

图4 r/r ALL国内外指南治疗推荐

三、首个中国自主创新靶向CD19 CAR-T治疗药物赫基仑赛即将惠及更多患者

赫基仑赛注射液（拟定）（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是合源生物的首个核心产品，是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗药物，从结构到工艺等拥有多项国家发明专利。有别于共刺激域为CD28的CAR-T产品，赫基仑赛独特的CD19scFv（HI19a）具有高度特异性和亲和力，并且使用4-1BB为胞内区共刺激结构域，可降低细胞赫基仑赛细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的严重程度，同时体内可维持长期的抗肿瘤作用。

在赫基仑赛的前期研究者发起的临床研究（IIT）中，共纳入30例成人（≥18岁）B-ALL患者和30例儿童青少年（<18岁）B-ALL患者接受赫基仑赛细胞治疗。成人患者中15例骨髓复发难治患者在单次治疗后，有14例获得CR或CRi，ORR为93.3%（95%CI：68.1%，99.8%），其中CR 12例（80.0%），14例ORR患者中有13例（92.9%）MRD阴性；11例MRD阳性患者在单次治疗后，有10例MRD转阴，转阴率达90.9%。截至2022年8月4日，成人总体人群的中位OS为19.3月，其中未移植患者和移植患者中位OS分别为24.8月和12.5月，无统计学差异（P＞0.05）；缓解的14例r/r患者和10例MRD转阴患者的中位OS分别为11.5月和39.3月。

图5.jpg

图5 赫基仑赛治疗成人B-ALL前期临床研究结果

儿童青少年患者中，12例骨髓r/r患者单次治疗后，有10例患者获得CR或CRi，ORR为83.3%（95%CI：51.6%，97.9%），其中CR 9例（75%），10例ORR患者中7例（70%）达MRD阴性；5例MRD阳性患者单次治疗后，有3例MRD转阴，转阴率60%；13例单纯髓外复发患者（其中11例单纯睾白复发）单次治疗后，有12例达到缓解（92.4%），其中CR 6例，CRi 1例，PR 5例；截止至2022年8月4日，30例儿童青少年患者中位OS均未达到，其中未移植患者和移植患者中位OS均未达到，无统计学差异（P＞0.05）。

图6.jpg

图6 赫基仑赛治疗儿童青少年B-ALL前期临床研究结果

在赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的I期临床研究中，9例患者3个月内ORR为88.9%。目前针对成人r/r B-ALL的注册II期临床试验正在进行中，数据稳健。

图7.jpg

图7 赫基仑赛I期临床研究结果

图8.jpg

图8 赫基仑赛II期临床试验设计

鉴于大量临床研究结果，赫基仑赛针对成人r/r B-ALL的适应症的新药上市申请正在积极准备中，同时，在儿童及青少年（3-18周岁）r/r B-ALL患者的注册临床研究也已于2022年8月19日获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可，临床试验正在进行中。相信赫基仑赛获批上市后定能填补我国靶向CD19 CAR-T治疗r/r B-ALL的空白，为更多患者带去希望。

总结

最后王建祥教授总结，王迎教授详细分享了r/r B-ALL治疗的研究现状、CAR-T治疗在r/r B-ALL的应用以及首个中国靶向CD19 CAR-T治疗药物赫基仑赛在r/r B-ALL的应用。根据王迎教授分享的赫基仑赛相关研究和临床病例，我们对赫基仑赛未来在r/r B-ALL的临床应用充满信心！