本期导读

近日，南方医科大学南方医院血液内科刘启发教授团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表题为“Busulfan plus fludarabine compared with busulfan plus cyclophosphamide for AML undergoing HLA-haploidentical hematopoietic cell transplantation: a multi-center randomized phase 3 trial”的原创临床研究论著。

该研究论文第一作者为南方医科大学南方医院血液内科博士生凌奕文、宣丽教授、许娜副主任医师、黄芬副主任医师和范志平主治医师，南方医科大学南方医院血液内科刘启发教授为独立通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、南方医科大学南方医院临床研究计划项目的资助。

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我们特邀刘启发教授团队对该研究成果进行深入解读，以飨读者。

研究背景

急性髓系白血病（AML）是异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的主要适应证。同胞全相合供者（MSD）是allo-HCT的理想供者，但MSD占不到allo-HCT供者的三分之一，近些年来HLA单倍体造血干细胞移植(haplo-HCT)应用日益广泛。

与同胞全相合移植(MSD-HCT)相比，haplo-HCT因移植相关并发症而具有更高的发病率和死亡率，限制了其进一步改善临床结局。

多项回顾性和前瞻性研究报道显示：清髓性白消安联合氟达拉滨（BuFlu）预处理方案的预处理相关毒性（RRT）和移植相关死亡率（TRM）低于白消安联合环磷酰胺（BuCy）方案，但这些结果主要来自同胞全相合或无关全相合（MUD）移植，尚无haplo-HCT的随机对照试验。

基于此，南方医院刘启发教授牵头、发起了一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，旨在比较BuFlu和BuCy预处理方案在接受haplo-HCT的AML患者中的安全性和有效性。

研究方法

入组标准

患者18-65岁；
HCT前处于完全缓解的AML（排除急性早幼粒细胞白血病）；
ECOG评分0-2分；
无MSD和MUD但有单倍体供者、首次移植患者。

干预：入组患者按照1∶1随机分至BuCy或BuFlu预处理组。

BuCy组

BuCy组患者接受静脉注射白消安（0.8 mg/kg，每天4次，第-7天至第-4天）和环磷酰胺（60 mg/kg，每天1次，第-3天至第-2天）；

BuFlu组

BuFlu组给予相同的清髓剂量静脉注射白消安（第-6至-3天）与氟达拉滨30 mg/m²，每日1次，连续5天（第-7至-3天），总剂量150 mg/m²。

所有患者均接受固定剂量白消安，未进行药代动力学监测。所有患者均接受BM和PBSC移植物联合治疗。

主要研究终点

1年TRM；

次要研究终点

1年、3年和5年白血病复发率、无白血病生存率（LFS）、无移植物抗宿主病（GVHD）及复发生存率（GRFS）和总生存率（OS），造血重建，急慢性GVHD和28天RRT。

主要研究结果

本研究共纳入386例受试者，其中BuFlu组194例和BuCy组192例患者。两组分别排除3例和2例患者，BuFlu组和BuCy组符合方案集纳入191和190例患者。

随机后中位随访55.0个月，BuFlu组1年TRM为7.2%，BuCy组为14.1%[风险比（HR）=0.51；P=0.041]，3年TRM分别为9.3%和16.3%（HR=0.55；P=0.048），5年TRM分别为9.8%和18.9%（HR=0.54；P=0.041）。BuFlu组28例患者复发，BuCy组24例复发。两组1年复发率分别为9.8%和9.5%（HR=0.98；P=0.924），3年复发率分别为14.4%和12.6%(HR=1.11；P=0.628)，5年复发率分别为17.9%和14.2%（HR=1.12；P=0.670）。

末次随访时，285例患者存活，96例死亡，其中BuFlu组45例，BuCy组51例。BuFlu组1年LFS为82.9%，BuCy组为76.8% (HR=0.70；P=0.153)，3年LFS为75.1%和70.8%（HR=0.78；P=0.274），5年LFS为71.6%和66.9%（HR=0.79；P=0.278）。BuFlu组1年OS为85.0%，BuCy组为82.1%（HR=0.81；P=0..466），3年OS为75.9%和72.0%（HR=0.84；P=0.463），5年OS为72.5%和68.2%（HR=0.84；P=0.465）。BuFlu组5年GRFS为55.9%，而BuCy组为52.4%（HR=0.82；P=0.215）。

1年TRM的探索性事后亚组分析显示，在所有亚组中BuFlu方案均优于BuCy方案，尤其是在移植时为第二次以上完全缓解（CR2）的患者亚组中（P=0.036）。但1年累积复发率和5年OS的探索性事后亚组分析显示，BuCy与BuFlu方案均无显著差异。

BuFlu组和BuCy组中性粒细胞植入的中位时间分别为12天和13天（P=0.517），血小板植入的中位时间为13天和14天（P=0.124）。

BuFlu组100天Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD累积发生率为38.7%，BuCy组为40.1%（HR，0.96；P=0.775）；Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD分别为10.3%和11.5% (HR=0.90；P=0.741)；两组移植后1年慢性GVHD累积发生率分别为40.2%和42.2%（HR=0.89；P=0.448）。

常见的RRT为口腔炎。BuFlu组有0/191例报告了≥3级RRT，BuCy组有9/190例(4.7%)报告了≥3级RRT (P=0.002)。BuFlu组无患者死于RRT，而BuCy组3例患者死于RRT（1例颅内出血、1例感染和1例心功能不全）。

BuFlu组130/191例(68.1%)和BuCy组147/190例(77.4%)报告了至少一种类型的3-5级不良事件（AE）（P=0.041），最常见的3-5级AE为感染[BuFlu组91/191例（47.6%）与BuCy组92/190例（48.4%）]和急性GVHD[BuFlu组42/191例（22.0%）与BuCy组45/191例（23.7%）]。此外BuFlu组10例（5.2%）和BuCy组15例（7.9%）患者报告了100天内结局为死亡的AE。

研究结论

在接受haplo-HCT的AML患者中，与BuCy方案相比，BuFlu方案的治疗相关死亡率和预处理相关毒性较低，但复发率相似。BuFlu方案应该被推荐为AML患者haplo-HCT的替代方案。

刘启发教授

通讯作者

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南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长

南方医院血液科主任、教授、主任医师、博士生导师

亚太地区血液学会委员

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会感染学组组长

中国老年医学会血液学分会副会长

中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员

中国医师协会血液医师分会常委

广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员

广东省血液肿瘤首席专家

从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。

曾先后主持3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和20余项省部级课题的研究。相关研究成果获国家科技进步二等奖1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。

在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：Lancet Oncol/Haematol, JCO，PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇。

原始文献：

撰稿｜南方医科大学南方医院刘启发教授团队

审阅｜南方医科大学南方医院宣丽教授