纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高和早发动脉粥样硬化性心血管疾病为主要特征。据估计，全世界有30000人患有HoFH（患病率1:250000-1:360000），但只有不到5%的人得到确诊。在过去十年间，降胆固醇治疗取得了很大的进展。近日，欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）发布了《2023EAS纯合子型家族性高胆固醇血症共识声明更新：新的治疗方法和临床指南》，针对HoFH的筛查、诊断和管理提出了实用建议。

共识提供了最新的HoFH临床诊断标准，建议优先考虑表型特征而非基因型；LDL-C>10mmol/L（>400mg/dL）提示HoFH，需要进一步评估。治疗决策基于LDL-C水平，药物和脂蛋白单采（LA）联合治疗是基础。PCSK9抑制剂、Evinacumab和Lomitapide有助于实现LDL-C目标。

HoFH的诊断

血浆LDL-C是HoFH临床诊断的关键指标。未经治疗时LDL-C水平>10 mmol/L（>~400 mg/dL）应怀疑HoFH，需要进一步评估，包括详细的病史、家族史和/或基因检测。附加标准包括：（1）10岁之前发现皮肤或肌腱黄色瘤，和/或（2）未经治疗的LDL-C水平升高，与父母双方的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）一致。

在诊断HoFH前，应排除导致LDL-C水平升高的其他疾病。

主要建议：

√未经治疗时LDL-C水平>10 mmol/L（>~400 mg/dL）提示HoFH，需要进一步评估。

图1 HoFH的识别

基因检测的益处大于局限性。然而，基因型不能确切地预测个体患者的精确表型。当基因型和表型不一致时，建议表型诊断（HoFH或HeFH）优先于遗传结果。

主要建议：

√当父母双方都患有HeFH或单纯高胆固醇血症时，应进行新生儿血脂筛查。

√倡导儿科常规进行家族性高胆固醇血症筛查，这将提高HoFH的检出率。

HoFH的治疗和管理

将HoFH患者转诊至专科中心进行适当的降LDL-C治疗和反向级联筛查至关重要。大多数HoFH患者是在儿童时期发现的，因此儿科医生在患者治疗和管理中发挥着关键作用。

1.评估

初步评估应包括体格检查和听诊。动脉粥样硬化加速通常影响主动脉根和冠状动脉口，是HoFH的特征，钙化性主动脉瓣疾病随着寿命的延长而变得非常普遍。考虑到诊断延迟和疾病严重程度，强烈建议在基线时进行详细的心血管成像。建议使用超声心动图和低剂量计算机断层扫描（CT）血管造影术来确定疾病负担，特别强调冠状动脉口的高危病变。颈动脉斑块（而不是颈动脉内膜中层厚度增加）是早期动脉粥样硬化的标志。三维超声定量测量颈动脉斑块是衡量疾病进展和治疗反应的可靠指标。高分辨率磁共振成像（MRI）已被证明可以检测血栓形成和富含脂质的颈动脉斑块。HoFH患者应在基线时以及此后每年接受心脏和主动脉的超声心动图评估。3岁后应至少进行一次CT血管造影检查。

2.LDL-C目标

图2 HoFH的治疗

对于HoFH成年患者，LDL-C的目标是<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）；有额外的ASCVD风险因素（Lp(a)升高、糖尿病）或已有ASCVD的患者，目标为<1.4 mmol/L（<55 mg/dL）。

对于儿童和青少年，如果在18岁前开始治疗，并且影像学评估未显示患有ASCVD，则建议LDL-C的目标为<3 mmol/L（<115 mg/dL）；对于已确诊ASCVD的患者，这一目标值稍低。

3.治疗选择

治疗决策基于LDL-C水平（即表型）而不是遗传诊断。联合降脂治疗（包括药物干预和脂蛋白单采）以及生活方式干预（饮食和戒烟）是基础。患者应从高强度他汀和依折麦布开始，而不是他汀单药治疗，大多数患者需要额外的治疗才能达到目标。

儿童HoFH的治疗包括：（1）从诊断时开始改变生活方式，接受他汀类药物和依折麦布治疗；（2）若LDL-C>8 mmol/L（300 mg/dL），考虑脂蛋白单采；（3）若LDL-C>3 mmol/L（115 mg/dL），可考虑新的疗法，如PCSK9抑制剂、Evinacumab和Lomitapide；（4）若无2或3，可考虑肝移植。

图3 他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂的治疗反应取决于残余低密度脂蛋白受体活性

主要建议：

√降脂治疗应从诊断开始，使用多种治疗和/或LA来达到LDL-C目标。

√基因治疗和基于CRISPR的基因编辑是很有前途的方法，但需要进行临床试验来评估其疗效和安全性。

文献索引：Marina Cuchel, Frederick J Raal, Robert A Hegele, et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J.2023 May 2; ehad197.