林普利塞作为我国首个PI3Kδ抑制剂，已获批用于复发难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL），其用于R/R外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）适应症的NDA申请也已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并获优先审评。林普利塞用于R/R PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的探索也正在美国和意大利开展临床研究（NCT05274997），主要研究者为MD安德森癌症中心Swaminathan P Iyer教授和意大利Bologna大学的Pier Luigi Zinzani教授，两位教授分别为美国和欧洲在PTCL领域的顶尖学者，包括他们在内的国外研究者们对林普利塞表示出高度认可，一致认为林普利塞是新一代，高选择性PI3Kδ抑制剂，在R/R PTCL患者中展示突出疗效的同时，在安全性方面亦具优势。

作为欧洲淋巴瘤领域的顶尖学者，Pier Luigi Zinzani教授参与了多项包括林普利塞，idelalisib，度维利塞等PI3Kδ抑制剂在淋巴瘤中的临床研究，对于PI3Kδ抑制剂在淋巴瘤领域的疗效和安全性方面积累了丰富的经验。医脉通对Pier Luigi Zinzani教授在PI3Kδ抑制剂临床应用方面的心得体会进行了汇总，以飨读者。

日新月异，新一代PI3Kδ抑制剂带来疗效、安全性方面新突破

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性，可通过抑制PI3K信号转导减缓细胞的生长，同时该抑制也会促进细胞死亡¹。因此，靶向PI3K的治疗方式成为一种有吸引力的抗肿瘤策略，多种多样的PI3K抑制剂应运而生，至今已开发了三代靶向PI3K/mTOR的化合物。Pier Luigi Zinzani教授表示，根据第一、二代PI3K抑制剂的I、II期临床研究可见，PI3K抑制剂单药治疗用于惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的疗效尚可，总缓解率（ORR）可达50%左右，但完全缓解（CR）率较低，大多数研究中结果显示CR率≤20%。在安全性方面，第一、二代PI3K抑制剂的表现令人担忧，腹泻、肺炎等不良事件（AE）发生率较高^2,3。如何在获得良好疗效的同时，让患者可耐受，对于PI3K抑制剂的进一步发展而言至关重要。

新一代PI3Kδ抑制剂通过改构升级，其抗肿瘤活性得到提升，研究显示新一代PI3Kδ抑制剂如林普利塞用于R/R PTCL的CR率已提升至＞30%⁴。此外，通过结构优化，林普利塞引入吗啉基等基团，增强结合特异性，使得脱靶情况更少发生，在毒性方面的表现为腹泻、自身免疫性毒性等AE发生率较低。未来可更关注新一代PI3Kδ抑制剂的临床数据，希望其用于R/R iNHL能够取得良好的结果。

大放异彩，林普利塞用于T细胞淋巴瘤治疗取得优异的疗效数据

PTCL是一组来源于成熟的T细胞和NK细胞的高度异质性的疾病，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10-15%左右，而我国为21.4%左右⁵。目前，PTCL尚无标准治疗方案，含蒽环类化疗方案是PTCL常用的一线疗法，可有效降低患者死亡率，包括CHOP、CHOEP、剂量调整的EPOCH。除标准的化疗之外，Pier Luigi Zinzani教授参与了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Romidepsin、Belinostat，以及二氢叶酸还原酶抑制剂普拉曲沙获FDA批准用于R/R PTCL的II期研究。在这些药物对应的注册II期研究中，ORR约为30%，CR率约为12%-15%。Belinostat和Pralatrexate治疗R/R PTCL的中位PFS分别为1.6个月和3.5个月^6,7。于2021年8月，百时美施贵宝撤回了Romidepsin治疗R/R PTCL的上市申请，原因是Romidepsin一线治疗PTCL的III期研究中未改善患者PFS，未达到研究终点⁸。截止目前，包括意大利在内的欧盟国家均未批准这三种抑制剂用于PTCL。由此可见，可用于R/R PTCL的药物较为有限，亟需新药新疗法打破这一治疗困境。

对林普利塞用于R/R PTCL的中国Ib期研究数据进行解读可见，截至2021年9月26日，患者整体疗效良好，中位随访17个月，ORR为60%，CR率为35%，疾病控制率（DCR）为84%。中位缓解持续时间（DOR）为15个月，中位PFS为10个月；中位OS未达到，6个月和12个月OS率分别为88%和77%。在安全性方面，林普利塞用于R/R PTCL未出现非预期毒性，大多数（90.3%）患者治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级⁴。截至2023年10月1日，仍有患者在继续接受林普利塞治疗，持续治疗时间最长已达3年多。除Ib期研究外，在中国展开的林普利塞用于R/R PTCL的II期注册研究也已完成，NDA申请获CDE受理，并纳入优先审评。同时，林普利塞用于R/R PTCL的中国人群注册研究结果已被2023年美国血液学会（ASH）年会接收为口头发言，让我们期待研究成果的正式发布。林普利塞治疗PTCL和CTCL在欧洲和美国人群中也同步开展了单臂、II期临床研究，并已经完成入组。初步研究结果显示林普利塞在欧美的PTCL和CTCL患者中也获得了显著的疗效和良好的安全性。

总结与展望：期待PI3Kδ抑制剂联合治疗迸发新火花

除了林普利塞在R/R PTCL中的优异表现，目前已有临床前研究表明，PI3Kδ抑制剂与多种药物具有协同作用，未来或将有很大的空间在初治PTCL患者中探索更多联合方式，提高疗效的同时最大限度的降低不良反应。在林普利塞等PI3Kδ抑制剂的联合治疗方案药物选择上，可考虑非化疗药物如BTK抑制剂、BCL2抑制剂、免疫检查点抑制剂、我国已获批用于R/R PTCL的HDAC抑制剂西达本胺，或低甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨等。其中，多项研究已证实，HDAC抑制剂与PI3K抑制剂具有协同作用，在淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中，联合给药表现出有效的抗淋巴瘤活性，有望成为淋巴瘤的新治疗策略⁹。

总而言之，拥有全新结构的新一代，高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞单药用于R/R PTCL显示了卓越的疗效和较低的毒性。无论是在现在还是未来，基于PI3K抑制剂，尤其是林普利塞展示出的高抗肿瘤活性，探索更多的联合治疗，包括与标准化疗联合，或者无化疗的靶向药物联合治疗，对于未来在PTCL等NHL的前线治疗具有重要意义和乐观的想象空间。期待国内外专家能够携手共同开展更多的研究，探索林普利塞等PI3K抑制剂在更多治疗领域的临床运用，为更多患者带来更优的临床获益。