肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗等）的常见血液学不良反应之一，不仅增加出血风险，还会限制抗肿瘤治疗药物的使用，从而影响抗肿瘤疗效^1,2。放化疗是中晚期食管癌综合治疗的重要组成部分，可以提高患者的生存率，但常导致血小板减少，使得部分食管癌患者需面对血小板减少带来的不利影响^1,3。对于CTIT的治疗，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是一种可考虑的选择，2022年CSCO发布的CTIT诊疗指南将TPO⁃RA纳入Ⅱ级推荐¹。

海曲泊帕是小分子、非肽类TPO-RA，不具有肽类TPO-RA的免疫原性⁴。在促进造血祖细胞增殖及抗造血祖细胞凋亡方面，海曲泊帕与TPO存在叠加效应，能明显增强MPL下游通路信号强度⁵。目前，海曲泊帕已获批用于慢性原发性免疫性血小板减少症和重型再生障碍性贫血的二线治疗。关于其在CTIT中的应用的Ⅲ期临床研究正在进行⁴。浙江省肿瘤医院陈梦圆医师分享了一例海曲泊帕治疗根治性放化疗所致血小板减少症的诊治情况，浙江省肿瘤医院杜向慧教授进行了精彩点评，医脉通特此进行了整理，期望为CTIT的临床治疗提供参考。

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病例资料

01 基本信息

一般资料：患者，男，61岁。

主诉：进食梗阻感半年余，食管内镜下黏膜下剥离术（ESD）后2月。

现病史：患者1+月前出现进食后剑突下隐痛，偶有进食梗阻感，无胸痛，无声音嘶哑，至当地医院行胃镜检查示食管病变。2022年3月就诊于我院，行ESD，术后病理提示鳞状细胞癌。术后一周左右患者感进食梗阻感较明显，遂再次就诊于我院。

既往史和家族史：高血压、“陈旧性肺结核”病史20余年；否认肿瘤家族史。

02 辅助检查

胃镜检查：食管入口距门齿16-21cm近2/3周不规则肿块状隆起，食管上段癌伴狭窄（侵犯固有肌层）。

胃镜病理活检：食管小片鳞状上皮重度异型增生，诊断为鳞状细胞癌。

图1 活检病理结果

PET-CT：食管上段壁增厚伴FDG代谢增高，食管癌考虑，右上食管气管沟淋巴结伴FDG代谢增高，考虑转移。

图2 影像学检查结果

气管镜：气管上段后壁呈外压性改变，表面粘膜光整。

喉镜：正常。

03 临床诊断

上段食管鳞癌 cT3N1M0 IIIA期（AJCC 8th）

04 治疗方案

总方案：根治性放化疗。

放疗方案：DT50.4GY/28F/5-6W。

图3 放疗靶区及剂量

化疗方案：

3个周期TP方案（紫杉醇脂质体77mg d1+奈达铂42mg d1静脉滴注）。

1个周期TC方案（紫杉醇脂质体77mg d1+顺铂35mg d1静脉滴注）。

05 肿瘤治疗及血小板减少治疗经过

图4 肿瘤治疗及CTIT治疗经过

图5 血小板随治疗的变化

06 抗肿瘤治疗疗效

胸部CT提示病灶较前明显退缩，疗效评价为部分缓解（PR）。

图6 疗效评估结果

07 血小板减少治疗疗效

在第3周期同步放化疗后1周发生3级血小板减少时，联合海曲泊帕治疗后血小板计数上升并恢复正常，成功度过了放化疗导致的血小板减少低谷，避免了输注血小板，也保证了后续化疗按时、按剂量进行。

第4周期化疗结束后rhTPO联合海曲泊帕持续治疗5天，血小板恢复正常，调整为海曲泊帕单药治疗10天后，血小板计数依旧能维持在正常水平，患者的生活质量得到了提高。海曲泊帕预防治疗为患者获得良好肿瘤治疗效果提供了保障。

诊疗思考

根治性放化疗是食管癌的重要治疗策略，但不可避免会导致各种并发症（例如CTIT）的发生。规范管理治疗中出现的各种并发症是保证治疗顺利完成，达到预期治疗效果的关键。对于CTIT，《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》推荐无出血患者在血小板计数低于75×10⁹/L 时即可给予rhIL-11、rhTPO或TPO-RA治疗²。rhIL-11具有较好的性价比，但升板效率需加强，且其心脏毒性和水钠潴留、注射给药形式等给CTIT患者院外管理带来不便。rhTPO与内源性TPO相似，无明显毒副作用，但同样存在升板效率不足、院外管理不便的问题。TPO-RA类药物如海曲泊帕、艾曲泊帕、罗普司亭等尽管尚未被批准CTIT适应症，但研究数据显示该类药物具有CTIT治疗潜力，也是《中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南(2022)》推荐的CTIT治疗药物^1,4。

海曲泊帕是我国自主研发的创新低毒增效TPO-RA，是口服剂型，给药便利性及患者依从性上优于传统药物⁴。另外，海曲泊帕联合rhTPO能明显增强MPL下游通路信号强度⁵，减少化疗周期延迟几率，提高化疗疗效，进而提高患者生存；同时联合治疗能显著降低患者注射频次，便于不良反应管理，尤其对特殊人群及需要剂量调整人群；更为重要的是，联合治疗能快速稳定血小板水平，减少出血风险和血小板输注，从而减少患者的疾病和经济负担，是严重CTIT快速升高血小板的优选方案。

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专家点评

医脉通：本例患者为什么会出现血小板减少，患者升血小板治疗的目的是什么？

杜向慧教授：

根治性放化疗是局部进展期食管鳞癌的重要治疗策略，相较于单纯放疗，可显著延长患者生存期。然而，食管癌患者接受根治量的放疗，尤其是同步放化疗时，骨髓抑制风险增加⁶。该例患者前3周期采用了奈达铂联合紫杉醇脂质体这一易引起血小板减少症的联合化疗方案，且同步给予了根治性放疗，导致患者发生了CTIT。为避免患者发生更严重的CTIT导致肿瘤治疗延迟或剂量降低影响抗肿瘤治疗效果，应积极治疗CTIT。

医脉通：您如何解读本例患者CTIT的处理策略，包括不同阶段、不同用药时机、不同药物选择的把握？

杜向慧教授：

首先CTIT作为肿瘤综合治疗的重要一环，及时正确的治疗策略除了影响患者诊疗及安全性，同时也对患者的生活质量和生存获益有着重要的意义，需要得到临床足够重视。本病例我们看到了一个合理全面的CTIT诊疗策略，包括了不同的用药阶段，不同的用药时机、不同的药品组合。早期同步放化疗阶段首次出现的轻度血小板减少症，根据CSCO《肿瘤治疗所致的血小板减少症诊疗指南2022版》的治疗原则：在血小板≤75x10⁹/L无出血的情况下首选rhTPO或rhIL-11（1A类）,本例患者高龄伴发高血压病史，医师准确的选择了rhTPO的策略。中期对于既往出现过2度血小板减少症的人群，CSCO指南推荐下一周期采用二级预防的策略应用rhTPO/rhIL11（1B类），医师采用了rhTPO的预防策略。但是随着同步放化疗的进展，患者血小板减少症未得到及时缓解，根据指南进一步推荐应用了TPO-RA（2B类），同时指南提示海曲泊帕联合rhTPO可以呈现促血小板生成的协同增效作用，故采用了联合的诊疗策略。后期患者面临院外管理的情况，医生采用了口服单药的管理策略，最终合理规范的诊疗策略有效改善了血小板减少症，避免了相关出血风险，为患者抗肿瘤治疗提供了保障。

本病例全景式的展示了在抗肿瘤中CTIT的管理策略，如何在不同阶段进行治疗和预防的选择？如何在指南的框架下进行规范化的药物选择？如何在不同场景下进行药物的合理化处置？是一个非常全面规范化的模范病例，值得我们借鉴。

医脉通：请您从本病例出发，谈谈抗肿瘤支持治疗对于肿瘤治疗的意义？

杜向慧教授：

随着肿瘤治疗的发展，各种单药和联合治疗方案被不同肿瘤诊疗指南收录并应用于临床。这些治疗方案不断提升抗肿瘤治疗效果的同时，也可能导致CTIT的发生。而CTIT的发生可能造成患者的化疗药物剂量降低、化疗时间延迟，甚至终止化疗，还可能增加患者的出血风险，从而危及患者生命，并影响治疗效果、增加医疗费用，故对CTIT应积进行积极预防和管理¹。

本例患者对根治性放化疗导致的CTIT进行了积极的管理，特别是在rhTPO二级预防疗效不足的情况下，联合使用了口服小分子非肽类药物海曲泊帕，快速升高了患者血小板计数，保证患者下一周期抗肿瘤治疗顺利开展。另外，在第4周期的化疗中，预防性使用海曲泊帕获得了良好的疗效，患者至治疗结束未发生CTIT。这一治疗案例充分说明海曲泊帕是预防和治疗CTIT的良好选择；此外，CTIT，特别是化疗导致的血小板减少症，一般发生在院外，海曲泊帕是一款口服小分子TPO-RA，给药方便，便于CTIT患者院外用药，为CTIT的院外管理提供了更优的选择。

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤协会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南(2022)[M]. 人民卫生出版社(北京), 2022.

[2] 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组. 肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识[J].肿瘤,2021,41(12):812-827.

[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 食管癌诊疗指南（2022年版）[J] . 中华消化外科杂志, 2022, 21(10) : 1247-1268.

[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会. 海曲泊帕临床应用指导原则[J]. 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(10) : 577-582.

[5] Xie C, et al. Pharmacological characterization of hetrombopag, a novel orally active human thrombopoietin receptor agonist. J Cell Mol Med. 2018 Nov;22(11):5367-5377.

[6] 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 中国食管癌放射治疗指南（2022年版）[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(11) : 641-657.