肝细胞癌（以下简称“肝癌”）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防肝癌术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域打开了“新天地”。以“T+A”方案为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀东方肝胆外科医院程树群教授和复旦大学附属华山医院陈进宏教授就肝癌靶免联合治疗的作用机制与未来探索发表真知灼见。

靶免联合协同增效，“T+A”方案引领新路

IMbrave050研究1是全球范围内首个在肝癌辅助治疗领域取得阳性结果的III期临床研究，其中期结果最初于2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布，近日，该研究结果更是问鼎全球医学领域顶级期刊《柳叶刀》主刊，引起广泛关注，肝癌辅助治疗领域将迎来新变革。

该研究旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）对比主动监测在根治性手术/消融术后高复发风险肝癌患者中的疗效及安全性。中期分析时，两组的中位随访时间分别为17.4个月和17.6个月。双药联合组和主动监测组由独立审查机构（IRF）评估的12个月无复发生存（RFS）率分别为78%和65%（HR=0.72；P=0.012）。换而言之，采用“T+A”方案辅助治疗使患者的疾病复发或死亡风险显著下降了28%。且研究者（INV）与IRF评估的RFS获益一致（HR=0.70，P=0.007）。总的来说，“T+A”方案可显著降低接受根治性切除术后高复发风险肝癌患者的术后复发率，且安全性可控。

对此，陈进宏教授谈到，该研究中靶免联合治疗方案的成功与其独特的作用机制息息相关。阿替利珠单抗通过防止T细胞失活来恢复抗癌免疫，贝伐珠单抗具有抗血管新生和免疫调节作用，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗具有协同增效的作用，其互补活性可创造更有利的环境，以最大限度激发免疫系统消除肿瘤的潜力。程树群教授也表示，有部分患者对于免疫治疗相对不敏感，此时可适当加入局部治疗，改变其免疫微环境，重新恢复成对免疫敏感的状态，再联合靶免治疗，可有效增强肿瘤杀伤作用。

实际上，国内外权威指南对于肝癌辅助治疗尚无统一的推荐意见，既往局部治疗（如TACE）、干扰素α等可能有一定的预防肝癌术后复发的作用，但一直缺乏大型III期临床研究的阳性结果。程树群教授表示，此次IMbrave050研究中接受“T+A”方案治疗的患者RFS率得到显著改善，取得了预期的阳性结果，意义重大，是肝癌辅助治疗领域中的重要突破，其长期随访结果也非常值得期待。如果最终OS结果也获得阳性，则更加验证靶免联合治疗在肝癌辅助治疗领域的优势。在此基础上，若再加入局部治疗或有更多令人欣喜的结果，这些方案的疗效也有待继续探索。

长期以来，程树群教授的团队在肝癌辅助治疗领域进行了诸多探索，包括对于肝癌合并门静脉癌栓、难治性的多发肝癌等，使用放疗、TACE等局部治疗与“T+A”方案联合可取得显著的疗效。另外，近期在高危复发人群中使用TACE联合免疫治疗的研究也取得了初步阳性结果，可极大降低根治性切除术后高危复发肝癌患者的术后复发率，与IMbrave050研究结果有一定相似性，这也增强了临床医师将靶免联合治疗用于肝癌辅助治疗的信心。

从基础研究到临床研究，正向循环

从“T+A”方案作用机制的基础理论到IMbrave050研究的成功是从基础研究到临床研究的一次有效转化，但并不是所有的基础研究结论都能在临床研究中得到验证。程树群教授指出，近些年，将基础研究的结论转化为临床研究的阳性结果受到了较多的关注，大家也进行了诸多尝试，但这种转化确实存在一定的困难。

程树群教授继续介绍，基础研究通常是在实验室条件下进行，使用细胞模型或动物模型进行研究，其研究环境、生物学特性等与人体有较大区别，因此，在基础研究中得出的结论很难在人体中得到验证。另外，肝癌的异质性非常强，而且临床研究中患者的个体差异非常大，即使使用同一种治疗方案，结果也会受到各种因素的影响，所以很多时候并不能得到令人满意的结果。若基础研究的结论能在临床研究中得到证实，如IMbrave050研究，可以说是一个较为完美的结果，这也是基础研究向临床研究转化的成功范例。

对于基础研究与临床研究的关系，陈进宏教授也提出了一些独到的见解，他认为，有时临床研究会引领基础研究的开展方向，从临床中发现问题，然后通过基础研究来验证，成功后再回到临床，两者相互促进，这也是一个正向的过程。虽然基础研究的结论并不一定能成功转化为临床研究的成果，但仍然要不断开展基础研究，前者有了突破，才能产生出疗效更好的临床治疗方案。同时，陈进宏教授认为这种正向循环的方式会成为未来肝癌临床研究开展的一个重要方向。

更多联合治疗方案，更加精细化的治疗策略，助力肝癌辅助治疗再上台阶

2年前，“T+A”方案已经在肝癌晚期一线的IMbrave150研究中展现出优异疗效，带动了联合治疗在肝癌治疗中的探索热潮。如今IMbrave050研究再现靶免联合治疗优势，联合治疗也成为了肝癌辅助治疗领域的趋势所在，除靶免联合治疗外，近些年系统治疗与局部治疗的联合也在积极探索中。

陈进宏教授团队牵头的一项TACE联合TKI辅助治疗肝癌的前瞻性多中心队列研究2（LANCE研究）结果显示，TACE联合TKI治疗相较单独TACE治疗能获得更优的无病生存期（DFS）获益（17个月 vs 9个月；P=0.0228），并将疾病复发或死亡风险降低40%（HR=0.6）。另有一项TACE联合TKI辅助治疗肝癌的回顾性研究3也显示，TACE+TKI组的1年、2年DFS率均显著优于TACE单独治疗组。TACE在我国肝癌辅助治疗领域已经占据一席之地，而上述研究表明TACE联合系统治疗同样能够在肝癌辅助治疗领域中取得重要地位，为肝癌术后患者降低复发率，改善预后。IMbrave050研究问世后，“T+A”方案与局部治疗的联合将更加引人关注，期待后续的探索。

除了探索更多辅助治疗方案外，同样值得关注的是，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》4指出，肝癌术后复发包括早期复发（两年内）和晚期复发（两年以上），作为该共识的共同编写专家，陈进宏教授强调，不同的复发模式与不同的危险因素相关，治疗策略也有所不同。存在与肿瘤本身相关的高危复发风险的患者更容易发生早期复发，在治疗方案的选择上，除IMbrave050方案外，目前尚无其他高级别循证医学证据支持的推荐方案，而且该研究的中位随访时间为17.4个月，大部分患者为早期复发，“T+A”方案的疗效也已经得到验证。晚期复发则更多与患者的肝病背景相关，如慢性肝炎的活动期、肝硬化等，其治疗主要在于改善肝病背景，抗病毒药物可能是最重要的一项措施。

据报道，我国80%以上的肝癌都是由乙肝或乙肝病毒携带者转化而来，因此程树群教授也认为，在肝癌辅助治疗中，抗病毒治疗非常重要，而且无论是基础研究还是临床研究，均表明抗病毒治疗是一个有效且经济的预防肝癌术后复发的途径。前两年已经有随机对照（RCT）研究发现，肝癌根治性切除后，使用抗病毒药物可有效降低术后复发率近27%。这项高级别的循证医学证据，充分证实了抗病毒治疗对于降低肝癌术后复发的有效性。

目前临床上对于抗病毒药物的使用也已经达成共识，无论患者是否进行外科手术切除，只要HBV DNA检测阳性者，均需及时采用抗病毒药物治疗，在肝癌治疗的全程中与辅助治疗等联合使用。

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