DAPA-CKD和EMPA-KDINEY证实，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）可以显著降低糖尿病肾病和慢性肾脏病（CKD）患者的蛋白尿，稳定其估算肾小球滤过率（eGFR）水平，有利于患者的长期预后。然而，CKD的病因除了与代谢相关外，还与免疫介导相关，如膜性肾病（MN）、系统性红斑狼疮（SLE）、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）等。那么SGLT-2i可以用于治疗上述疾病吗？

2023年9月刊的International Urology and Nephrology公布了一项随机对照研究。该研究表明，恩格列净也可以有效降低免疫介导相关肾病患者的蛋白尿！提示，恩格列净的适用人群或不仅限于糖尿病肾病或CKD合并糖尿病患者。

研究设计

这是一项随机对照研究，旨在明确SGLT-2i可否有益于免疫介导相关肾病患者的预后。纳入标准为：①年龄≥18且≤75岁；②尿蛋白肌酐比（UPCR）＞500mg/g；③eGFR≥30ml/min/1.73㎡；④至少接受了4周的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗；⑤接受了免疫抑制治疗。

排除标准为：①合并1型或2型糖尿病；②癌症；③怀孕或哺乳；④在6个月内发生或接受过可以显著改变药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病或手术；⑤药物过敏；⑥有脱水或血容量不足风险。

患者按照1:1分为恩格列净组和安慰剂组，两组患者均接受ACEi/ARB和免疫抑制剂治疗，恩格列净组患者每日服用25mg恩格列净，安慰剂组则服用安慰剂。两组治疗时间为3个月。

研究的终点为UPCR、eGFR以及血清肌酐。

研究结果

共计入组50例患者，恩格列净组和安慰剂组各25例。恩格列净组患者的平均年龄为32.72±15.95岁，女性占比47%，48%的患者合并高血压，大部分肾病患者的病因为SLE（24%）、微小病变型肾病（20%）、MN（16%）和FSGS（12%）。上述特征在恩格列净和安慰剂组中无显著差异。

恩格列净组的基线中位eGFR为66（30~130）ml/min/1.73㎡，UPCR为2050（940~6870）mg/g，血清肌酐为1.10（0.50~2.40）mg/dL。安慰剂组与其无显著差异。

经治疗3个月后,恩格列净组的中位UPCR将为556（72~1215）mg/g，而安慰剂组则为1598（545~3199）mg/g，两组之间存在显著差异（P ＜0.001）；血清肌酐也有类似表现（P = 0.007），具体而言恩格列净组的中位血清肌酐水平为0.9(0.5~1.60)mg/dL，而安慰剂组则为1.30（0.70~5.10）mg/dL，但两组的eGFR无显著差异。

值得注意的是，与安慰剂组相比，恩格列净组的UPCR减少更为显著（P＜0.001）。具体而言，恩格列净组的变化百分位比中位数为-77（-97~105）；而安慰剂组则为-48.07（-80.56~117；图1）；换算成OR则为0.65（95% CI，0.55~0.72；图2）。但是在eGFR和血清肌酐水平的改变方面，安慰剂组与恩格列净组无显著差异（图2）。

图1 恩格列净与安慰剂组UPCR变化百分位比的差异

图2 两组肾脏终点的OR值

在安全性方面，两组之间无显著差异，且恩格列净组无患者发生尿道感染。

研究讨论

传统观念认为SGLT-2i是一种降糖药，对心肾的保护可能仅限于糖尿病肾病或者代谢相关肾病（如肥胖相关的肾病）患者。然而，本研究发现，对于免疫介导的肾病，SGLT-2i也具有一定的疗效。

在本研究中，两组患者不包含糖尿病患者，仅纳入了免疫介导的肾病，如狼疮肾炎（LN）、MCD、FSGS等。他们在接受标准的支持治疗和免疫抑制疗法的同时，也接受了SGLT-2i或安慰剂的治疗。

目前，肾内科广泛同意，减低蛋白尿水平和维持eGFR是治疗肾脏疾病的重要目标，因此本研究的研究终点主要围绕上述目标展开。结果发现，恩格列净虽然不能显著改善患者eGFR，但可以显著降低患者的蛋白尿水平，提示恩格列净对免疫介导肾病的潜在疗效。

总的来说，本研究应该是首次评估恩格列净可否用于糖尿病肾病以外肾小球肾炎/疾病的临床研究。本研究表明，恩格列净对免疫介导肾病具有潜在疗效，值得开展大规模临床研究。